Коэйт-ДВИ и Эпокрин

• лечение и профилактика кровотечений при наследственных (гемофилии A) и приобретенных дефицитах фактора свертывания крови VIII.

• анемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью (в т.ч. находящихся на гемодиализе);
• профилактика и лечение анемии у пациентов с солидными опухолями, возникшей вследствие проведения противоопухолевой терапии;
• профилактика и лечение анемии, вызванной применением зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов (СПИД);
• профилактика и лечение анемии у пациентов с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, у больных с ревматоидным артритом;
• профилактика и лечение анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1500 г);
• для уменьшения объемов переливаемой крови при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях.

Препарат следует вводить в/в медленно струйно или капельно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного.

Количество вводимого фактора VIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в МЕ (соответствует Международному Стандарту для фактора VIII в плазме). 1МЕ активности фактора VIII равна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет дозы основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фактора VIII на кг массы тела активность фактора VIII в плазме повышается на 1.5-2% от нормальной активности.

Необходимая доза препарата Коэйт-ДВИ рассчитывается по следующей формуле:

Доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение фактора VIII (%) / 2%/МЕ/кг.

Пример, ребенок массой тела 15 кг:

Необходимая доза (МЕ) = 15 кг х 100% / 2%/МЕ/кг = 750 ME

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Легкие (несильные поверхностные или ранние) кровотечения могут прекращаться при введении препарата в дозе 10 МЕ/кг массы тела, что приводит к повышению уровня фактора VIII примерно на 20% in vivo. До появления признаков дальнейшего кровотечения повторного введения не требуется.

При умеренных кровотечениях (например, одиночные гемартрозы, определенные травмы) уровень фактора VIII следует поднимать на 30-50% путем введения препарата в дозе 15-25 МЕ/кг массы тела. При необходимости продолжения терапии повторное введение может осуществляться в дозе 10-15 МЕ/кг массы тела; препарат следует вводить каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для достижения гемостаза у пациентов с тяжелыми (угрожающими жизни) кровотечениями или кровотечениями в жизненно важные органы (например, ЦНС, заглоточное или забрюшинное пространство, влагалище подвздошно-поясничной мышцы) уровень фактора VIII необходимо увеличить на 80-100% от нормального. Этого можно достичь при введении Коэйт-ДВИ из расчета 40-50 МЕ/кг массы тела. Поддерживающая доза составляет 20-25 МЕ/кг массы тела и вводится каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для осуществления крупных хирургических вмешательств уровень фактора VIII следует поднять примерно до 100% путем введения предоперационно препарата Коэйт-ДВИ в дозе 50 МЕ/кг массы тела. Уровень фактора VIII следует контролировать до и во время всего операционного периода для подтверждения адекватности заместительной терапии. Для поддержания гемостатического уровня могут понадобиться повторные введения каждые 6-12 ч в течение 10-14 дней после операции. Интенсивность необходимой заместительной терапии фактора VIII зависит от типа хирургического вмешательства и последующего послеоперационного режима. Гемостаз для мелких хирургических вмешательств может быть обеспечен менее интенсивным лечебным режимом.

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуется введение препарата в дозе 20-40 ME/на кг массы тела каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

Раствор препарата готовится непосредственно перед введением. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 3 ч при температуре 20°-25°С, однако его следует использовать сразу после приготовления. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

Правила приготовления и введения раствора

Флаконы с растворителем и концентратом следует нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С). После удаления защитных крышек с флаконов следует продезинфицировать резиновые пробки обоих флаконов. Далее следует удалить защитное покрытие в виде изолирующей пленки с пластикового картриджа иглы для переноса и проткнуть пробку флакона с растворителем. Удалить оставшуюся часть пластикового картриджа, перевернуть флакон с растворителем и проткнуть с помощью иглы, расположенной под углом, резиновую пробку флакона с концентратом. Растворитель поступит во флакон под действием вакуума. Флакон с растворителем следует держать под углом к флакону с концентратом. После удаления флакона с растворителем и иглы следует энергично вращать флакон до полного растворения, не вызывая излишнего образования пены. После полного растворения порошка следует набрать раствор в шприц через прилагающуюся иглу с фильтром. Далее следует заменить иглу с фильтром на иглу для инъекций и ввести раствор в/в. Если пациенту требуется ввести более одного флакона, то содержимое двух флаконов может быть набрано в один шприц через разные неиспользованные иглы с фильтром перед присоединением инъекционной иглы.

Продолжительность введения определяется в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и обычно составляет 5-10 мин.

При лечении анемии у больных с хронической почечной недостаточностью Эпокрин вводят п/к или в/в; пациентам, находящимся на гемодиализе, - через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (при п/к введении препарата Эпокрин для достижения одинакового терапевтического эффекта требуется доза на 20-30% меньше, чем при в/в введении). Лечение Эпокрином включает 2 этапа.

1. Этап коррекции. При п/к введении препарата Эпокрин начальная доза составляет 30 МЕ/кг 3 раза в неделю. При в/в введении препарата Эпокрин начальная доза составляет 50 МЕ/кг. Период коррекции длится до момента достижения оптимального уровня гемоглобина (100-120 г/л у взрослых и 95-110 г/л у детей) и гематокрита (30-35%). Эти показатели необходимо контролировать еженедельно.

Возможны следующие ситуации:

Эффективность терапии зависит от правильно подобранной индивидуальной схемы лечения.

2. Этап поддерживающей терапии. Для поддержания гематокрита на уровне 30-35% дозу препарата Эпокрин , применяемую на этапе коррекции, следует уменьшить в 1.5 раза. Затем поддерживающую дозу препарата Эпокрин подбирают индивидуально с учетом динамики гематокрита и гемоглобина. После стабилизации гематологических показателей возможен переход на введение препарата Эпокрин 1 раз в 1-2 недели.

При профилактике и лечении анемии у пациентов с солидными опухолями перед применением препарата рекомендуется провести определение уровня эндогенного эритропоэтина. При концентрации сывороточного эритропоэтина менее 200 МЕ/мл начальная доза препарата Эпокрин при в/в введении составляет 150 МЕ/кг. При п/к введении начальная доза препарата Эпокрин может быть снижена до 100 МЕ/кг. При отсутствии ответа возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг. Дальнейшее увеличение дозы представляется нецелесообразным. Не рекомендуется назначать Эпокрин пациентам с содержанием эндогенного эритропоэтина в сыворотке более 200 МЕ/мл.

Для профилактики и лечения анемии, вызванной применением зидовудина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, в/в введение препарата Эпокрин в дозе 100-150 МЕ/кг 3 раза в неделю является эффективным при условии, что уровень сывороточного эндогенного эритропоэтина составляет менее 500 МЕ/мл, а доза зидовудина - менее 4.2 г в неделю. При п/к введении доза препарата Эпокрин может быть уменьшена в 1.5 раза.

Целесообразность применения препарата Эпокрин для профилактики и лечения анемии у пациентов с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом обусловлена неадекватным синтезом эндогенного эритропоэтина на фоне развития анемии. При содержании гемоглобина менее 100 г/л и сывороточного эритропоэтина ниже 100 МЕ/мл Эпокрин вводят п/к в начальной дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю. Лабораторный контроль гемодинамических показателей проводят еженедельно. При необходимости дозу препарата Эпокрин корректируют в сторону увеличения или уменьшения каждые 3-4 недели. Если при достижении недельной дозы 600 МЕ/кг повышения содержания гемоглобина не наблюдается, Эпокрин следует отменить, т.к. дальнейшее его применение неэффективно.

Целесообразность применения препарата Эпокрин для профилактики и лечения анемии у пациентов с ревматоидным артритом обусловлена тем, что при этом заболевании наблюдается подавление синтеза эндогенного эритропоэтина под влиянием повышенной концентрации провоспалительных цитокинов. Эпокрин вводят п/к в дозе 50-75 МЕ/кг 3 раза в неделю. При повышении содержания гемоглобина менее чем на 10 г/л через 4 недели лечения дозу препарата Эпокрин увеличивают до 150-200 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дальнейшее повышение дозы представляется нецелесообразным.

Для профилактики и лечения анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела, Эпокрин вводят п/к в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю, начиная с 6 дня жизни до достижения целевых показателей гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель.

Для профилактики анемии при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях Эпокрин вводят в/в или п/к 3 раза в неделю в дозе 100-150 МЕ/кг до нормализации гематокрита и содержания гемоглобина.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в рамках преддепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями;
• порфирия;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тромбозом (в анамнезе), со злокачественными новообразованиями, с серповидноклеточной анемией, у больных с умеренной анемией без дефицита железа, у больных с рефрактерной анемией, эпилепсией и хронической печеночной недостаточностью.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек, гиперемия кожи, крапивница, зуд, озноб, головная боль, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, беспокойство, тахикардия, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание вплоть до развития анафилактического шока; редко - повышение температуры тела.

При введении препарата в высоких дозах : у пациентов с группами крови А(II), В(III) или AB(IV) может отмечаться гемолиз.

Местные реакции: в отдельных случаях - чувство жжения в месте инъекции.

Гриппоподобный синдром: в некоторых случаях в начале терапии - головокружение, сонливость, лихорадочное состояние, головная боль, миалгия, артралгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны дозозависимая артериальная гипертензия, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще у пациентов с уремией); в отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами.

Со стороны обмена веществ: возможно снижение концентрации ферритина в сыворотке, снижение сывороточных показателей обмена железа; у пациентов с уремией возможны гиперкалиемия и гиперфосфатемия.

Аллергические реакции: возможно - слабо или умеренно выраженная кожная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, экзема.

Местные реакции: возможны гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении).

Прочие: тромбоцитоз; в отдельных случаях - тромбозы шунта (у пациентов, находящихся на гемодиализе, со склонностью к артериальной гипотензии или с аневризмой, стенозом); симптомы, связанные с нарушением дыхания или нестабильным АД; очень редко - иммунные реакции (индукция образования антител с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее), обострение порфирии.

Коэйт-ДВИ - концентрат фактора свертывания крови VIII, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированной (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Механизм действия препарата обусловлен включением активированного фактора VIII в многоступенчатый процесс свертывания крови - в конечном итоге препарат способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

Применение препарата обеспечивает увеличение содержания фактора VIII в плазме крови и временно устраняет дефект коагуляции у пациентов с гемофилией А.

Коэйт-ДВИ содержит также фактор Виллебранда естественного происхождения.

Стимулятор эритропоэза, рекомбинантный эритропоэтин человека, гликопротеид.

Активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина альфа приводит к повышению уровня гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.

Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью.

В очень редких случаях при длительном применении эпоэтина альфа для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее.

После введения препарата Коэйт-ДВИ повышение активности фактора VIII в плазме составляет от 80 до 120% от ожидаемого. В фармакокинетических исследованиях восстановление фактора VIII in vivo через 10 мин после введения препарата Коэйт-ДВИ в среднем составило 1.9% на кг массы тела.

Активность фактора VIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой. В начальной фазе происходит его распределение между внутрисосудистым руслом и внесосудистыми тканевыми жидкостями с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 в/в введенного фактора VIII остается в сосудистом русле.

Последующая, медленная фаза, возможно, отражает распад фактора VIII. В этой фазе T_1/2 составляет от 8 до 20 ч, в среднем 16.12 ч. Это отражает истинный биологический T_1/2 фактора VIII.

Всасывание и распределение

После п/к введения концентрация активного вещества в крови нарастает медленно, C_max достигается в течение 12-18 ч. Биодоступность при п/к введении составляет 25-40%.

Выведение

После п/к введения T_1/2 составляет 16-24 ч.

После в/в введения T_1/2 у здоровых лиц и пациентов с уремией составляет 5-6 ч.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания крови VIII человека при беременности и лактации, не проводились.

Поэтому применение препарата Коэйт-ДВИ при беременности и в период лактации возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, матери или грудного ребенка.

Поскольку опыт применения эпоэтина альфа при беременности и в период лактации у человека недостаточен, Эпокрин следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

При применении эпоэтина альфа у женщин репродуктивного возраста с анемией на фоне хронической почечной недостаточности возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии.

В случае развития аллергических реакций следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от характера аллергической реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются антигистаминные препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.

При использовании человеческой плазмы или препаратов, приготовленных из нее, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако при использовании препарата Коэйт-ДВИ риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:

• тщательное медицинское обследование и отбор доноров, а ткже и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
• исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
• включение в процесс производства обработки три-N-бутил фосфатом/полисорбатом 80 с последующей тепловой обработкой при 80°С в течение 72 ч с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусов гепатита С, А и В;
• конечный продукт очищается при помощи гелевой хроматографии, что обеспечивает двойной эффект: уменьшение количества три-N-бутил фосфата и полисорбата 80 и увеличение чистоты фактора VIII.

Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что инфицирование парвовирусом В19 во время беременности может привести к развитию инфекционного заболевания у плода. Также существует повышенный риск инфицирования парвовирусом В19 у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При лечении плазменными концентратами фактора VIII, в т.ч. препаратом Коэйт-ДВИ, рекомендуется проведение вакцинации больных против гепатитов А и В.

При лечении больных гемофилией А возможно развитие такого осложнения, как появление нейтрализующих антител к фактору VIII. Эти антитела относятся к классу иммуноглобулинов G, направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в Бетезда Единицах (БЕ) на 1 мл плазмы (модифицированный Бетезда метод). Риск появления нейтрализующих антител коррелирует с применением препаратов человеческого фактора VIII, наибольший риск их появления существует в первые 20 дней введения препарата Коэйт-ДВИ. Редко нейтрализующие антитела могут образовываться после первых 100 дней лечения. Для своевременного выявления нейтрализующих антител следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование пациентов, находящихся на лечении препаратом Коэйт-ДВИ.

Если при помощи рассчитанной дозы не удается достичь ожидаемой концентрации фактора VIII, или, если не удается контролировать кровотечение после введения рассчитанной дозы, следует заподозрить наличие у пациента нейтрализующих антител к фактору VIII, наличие и уровень которых должно быть подтверждено лабораторно соответствующими тестами. В случае наличия нейтрализующих антител, необходимая доза фактора VIII существенно варьирует и доза может определяться лишь клиническим ответом. Некоторые пациенты с низким титром нейтрализующих антител (до 10 БЕ) могут продолжить лечение препаратом Коэйт-ДВИ. У пациентов с более высоким титром может быть необходимо использование других лекарственных средств. Лечение иммунологической толерантности с использованием повторных доз концентрата фактора VIII, вводимых по заранее расписанной схеме, может привести к исчезновению нейтрализующих антител. Наиболее успешным были режимы применения высоких доз фактора VIII, вводимых как минимум, 1 раз/сут. Однако считающегося наиболее эффективным режима введения какой-либо определенной дозы выработано не было.

Препарат Коэйт-ДВИ содержит изоагглютинины групп крови в количестве, не являющемся клинически значимом при введении небольших объемов препарата. В случае необходимости введения больших или часто повторяемых доз у пациентов с группами крови А, В или АВ необходимо контролировать уровень гематокрита, а также прямую пробу Кумбса, для своевременного выявления признаков прогрессирующей анемии.

При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что важно для пациентов, находящихся на гипо- и бессолевой диете.

Препарат Коэйт-ДВИ нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, т.к. это может ухудшить эффективность и безопасность препарата. Желательно промывать общий венозный доступ физиологическим раствором перед и после введения Коэйт-ДВИ.

Использование в педиатрии

Следует с осторожностью применять препарат Коэйт-ДВИ у детей в возрасте до 6 лет, редко получавших лечение препаратами фактора VIII.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Коэйт-ДВИ не оказывает влияния на способность выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты двигительных реакций.

Следует иметь в виду возможность повышения АД в начале терапии. Учитывая возможный более выраженный эффект препарата Эпокрин , его доза не должна превышать дозу рекомбинантного эритропоэтина, который применяли в предыдущем курсе лечения. В течение первых двух недель дозу не изменяют, оценивая соотношение доза/ответ. После этого дозу можно уменьшить или увеличить по вышеприведенной схеме.

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать АД, проводить общий анализ крови, включая определение гематокрита, тромбоцитов и ферритина. У больных с уремией, находящихся на гемодиализе, из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина, кроме того, необходимы своевременная профилактика тромбозов и ранняя ревизия шунта.

В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если его исходный уровень составлял менее 140 г/л.

Необходимо иметь в виду, что эпоэтин альфа не заменяет гемотрансфузию, но снижает объем и частоту ее применения. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или с тромботическими осложнениями может потребоваться увеличение дозы гипотензивных и/или антикоагулянтных лекарственных средств. При развитии гипертонического криза проводят неотложную терапию, лечение эпоэтином альфа в таких случаях следует временно отменить.

При назначении препарата Эпокрин пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление его метаболизма и значительное повышение эритропоэза. Безопасность применения эпоэтина альфа у этой категории пациентов не установлена.

Нельзя исключить возможность влияния эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. опухолей костного мозга.

Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение уровня гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед началом лечения следует исключить возможные причины неадекватной реакции на препарат (дефицит железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина, тяжелые отравления ионами алюминия, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытая кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга различной этиологии) и при необходимости скорректировать лечение.

У большинства больных с уремией, онкологическими заболеваниями и ВИЧ-инфицированных уровень ферритина в плазме уменьшается одновременно с повышением гематокрита. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа для приема внутрь из расчета 200-300 мг/сут (для детей - 100-200 мг/сут). Недоношенным детям препараты железа для приема внутрь в дозе 2 мг/сут следует назначать как можно раньше. Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать адекватную терапию препаратами железа в дозе до 200 мг/сут.

У пациентов с уремией коррекция анемии эпоэтином альфа может вызвать улучшение аппетита и повышение всасывания калия и белков. В этой связи может потребоваться периодическая коррекция параметров гемодиализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в пределах нормы. У этих пациентов необходимо также контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с уремией следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении препарата Эпокрин с циклоспорином повышается связывание последнего с эритроцитами (может потребоваться коррекция дозы циклоспорина).

На основании имеющегося к настоящему времени опыта клинического применения препарата Эпокрин не выявлено фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами. Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности Эпокрин нельзя смешивать с растворами других лекарственных препаратов.

Симптомы передозировки препарата Коэйт-ДВИ не известны.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: в случае повышения АД назначают антигипертензивные средства, при неэффективности последних Эпокрин следует отменить. При высоком уровне гемоглобина и гематокрита показано кровопускание.