Авандамет и Эпитерра

Сахарный диабет типа 2:

• для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);
• для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).

Монотерапия

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет при вновь диагностированной эпилепсии.

В составе дополнительной терапии

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой при эпилепсии у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией;
• миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Препарат назначают взрослым.

Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сут.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина.

При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон+метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.

Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А /6 баллов и менее/ по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени

У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на 2 равные части для приема 2 раза/сут.

Монотерапия

Взрослые и дети старше 16 лет: начальная доза - 500 мг, разделенная на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Через 2 недели терапии в зависимости от индивидуального ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы - 1 г (по 500 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза - 3 г по (1.5 г 2 раза/сут).

В составе дополнительной терапии

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 50 кг: начальная доза - 1 г, разделенная на 2 приема (по 500 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы - 3 г (по 1.5 г 2 раза/сут). Изменение дозы на 500 мг 2 раза/сут может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети старше 6 лет с массой тела менее 50 кг: начальная доза 20 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза/сут). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу . Препарат необходимо применять в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы .

У детей с массой тела менее 25 кг при необходимости применения дозы менее 250 мг/сут и у пациентов, имеющих трудности при глотании, рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь. У детей с массой тела более 50 кг дозирование препарата осуществляется по схеме для взрослых.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от КК по следующей формуле:

КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке, по следующей формуле:

Для мужчин:

Для женщин: полученное значение умножить на 0.85

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1.73 м²) = КК (мл/мин)/ППТ (м²)

Дозы для применения у взрослых и детей с массой тела более 50 кг

¹В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

²После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

У детей с почечной недостаточностью коррекцию дозы проводят с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, полученные в исследованиях взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

КК может быть оценен на основании определения концентрации креатинина (мг/дл) для детей , используя формулу Шварца:

ks = 0.55 для детей младше 13 лет и детей женского пола старше 13 лет;
ks = 0.7 для детей мужского пола старше 13 лет.

Дозы для применения у детей с массой тела менее 50 кг

¹ В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг .

² После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени значение КК может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при КК менее 60 мл/мин/1.73 м² рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

• сердечная недостаточность (I-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность;
• алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин и более 100 мкмоль/л у женщин и/или КК менее 70 мл/мин);
• острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
• внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств;
• одновременное введение инсулина;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму, производным пирролидона или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой степени, почечная недостаточность, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Комбинация росиглитазон + метформин

Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.

Росиглитазон

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Метформин

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто - металлический привкус во рту.

Дерматологические реакции: очень редко - эритема (отмечалась у пациентов с гиперчувствительностью и была, в основном, легкой степени).

Прочие: очень редко - лактацидоз, дефицит витамина В₁₂.

Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушение психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - зуд, экзема, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто - астения/усталость; нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга.

Профиль безопасности леветирацетама у детей сопоставим с профилем безопасности у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались рвота (очень часто, 11.2%), возбуждение (часто, 3.4%), перепады настроения (часто, 2.1%), эмоциональная лабильность (часто, 1.7%), агрессивность (часто, 8.2%), поведенческие расстройства (часто, 5.6%), летаргия (часто, 3.9%). У детей от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11.7%) и нарушение координации (часто, 3.3%).

В двойном слепом контролируемом исследовании применения леветирацетама у детей с парциальными припадками в возрасте от 4 до 16 лет, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличается от плацебо (не уступает ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента-опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимающие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности. Показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон - селективный агонист PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.

Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролилин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro или in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную синаптическую передачу, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность леветирацетама подтверждена как при фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению C_max росиглитазона - 209 нг/мл, по сравнению с 270 нг/мл, и снижению C_max метформина - 762 нг/мл, по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Т_max росиглитазона - 2.56 ч по сравнению с 0.98 ч и метформина - 3.96 ч, по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон

После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. C_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч).

Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_max составляет около 2.5 ч, при дозах 500 мг или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50-60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозы.

Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования C_ss в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.

Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его С_max снижается на 40% и AUC - на 25%, Т_max увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон

V_d росиглитазона составляет около 14 л, а общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8%, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/сут.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.

Средний V_d варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (ингибирующая концентрация - 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (ингибирующая концентрация - 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а его конечный T_1/2 составляет примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/ сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 метаболитов составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин

Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T_1/2 метформина составляет примерно 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК, и, следовательно, увеличивается T_1/2 , в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

После приема леветирацетама в дозе 1000 мг C_max достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл.

Распределение

Равновесная концентрация в плазме достигается через 2 суток при приеме леветирацетама 2 раза/сут. Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Основным путем метаболизма является гидролиз ацетамидной группы (24% от дозы). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

In vitro, а также в естественных условиях, леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1А1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 . Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина общего клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (из них 93% дозы выводится в течение 48 ч). Выведение с калом составляет лишь 0.3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита наряду с клубочковой фильтрацией путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с КК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций леветирацетама слюна/плазма колеблется от 1 до 1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами и 3.1 ч во время диализа. В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При нарушениях функции печени тяжелой степени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авндамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, было зафиксировано более 1000 случаев применения леветирацетама в качестве монотерапии в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков. Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра применяют при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в организме женщины при беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в III триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения следует оценивать с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Противопоказан детям в возрасте до 6 лет.

Комбинация росиглитазон+метформин, в т.ч. Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не следует назначать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон+метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение - лактацидоз, преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон+метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в т.ч. печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента.

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста, или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Производные тиазолидиндиона, в т.ч. росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон+метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии острого коронарного синдрома повышается риск развития сердечной недостаточности, не рекомендуется применять росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.

Также нет достоверных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в т.ч. группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не ранее чем через 48 ч после операции.

В/в введение йодсодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациентов-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациентов-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациентов-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 и при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.

Использование в педиатрии

В настоящее время нет данных по применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 недели. У детей с массой тела 25-50 кг рекомендуеся уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 недели.

Применение препарата Эпитерра пациентами с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется провести исследование функции почек перед лечением.

Во время приема препарата Эпитерра могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и непсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии. Поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

У пациентов , получающих лечение противоэпилептическими средствами ( включая леветирацетам ), были зарегистрированы случаи суицида , суицидальных попыток , суицидального мышления и поведения . В мета-анализе рандомизированных исследований противоэпилептических лекарственных препаратов под контролем плацебо было показано небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения . Механизм данного риска неизвестен .

Таким образом, необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения, а также рассмотреть подходящее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует порекомендовать обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

При наличии признаков депрессии и попытках суицида пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует обратиться к специалисту.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра.

У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства.

Использование в педиатрии

У детей младше 6 лет рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду возможной различной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Таким образом, таким пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении таких задач, как, например, управление транспортным средством или механизмом.

Пациентам рекомендовано не управлять транспортным средством и не работать с механизмами до тех пор, пока не будет установлено отсутствие влияния на способность к потенциально опасным видам деятельности.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).

Росиглитазон

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут увеличивал C_ss росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона увеличивает C_max и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11% - 26%) и 15% (90% CI: 8% - 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Метформин

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон+метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.

Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т. ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).

В/в введение рентгеноконтрастных препаратов содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).

Препараты, при применении которых требуется особая осторожность

ГКС (системные и для местного применения), агонисты β₂-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь, эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут. Ретроспективный анализ фармакокинетического взаимодействия у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на равновесные концентрации в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих энзим-индуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1 г не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2 г не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза/сут) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (в т.ч. НПВП, сульфаниламиды, метотрексат) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.

Лечение: лактацидоз является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).

Симптомы: сонливость, беспокойство, агрессия, потеря сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама - 60%, для первичного метаболита - 74%).