Авандамет и Кандекор НД 32

Сахарный диабет типа 2:

• для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);
• для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).

Препарат назначают взрослым.

Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сут.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина.

При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон+метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.

Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А /6 баллов и менее/ по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени

У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид составляет от 8 мг/12.5 мг до 32 мг/25 мг.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана перед переводом пациента на комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид. Основной гипотензивный эффект достигается, как правило, в первые 4 недели после начала лечения.

До начала терапии данной комбинацией у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуется титрование дозы кандесартана. начиная с 4 мг.

Для пациентов с риском артериальной гипотензии (например, с уменьшенным ОЦК), рекомендуется титрование дозы кандесартана, начиная с 4 мг в виде монотерапии.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени до начала терапии данной комбинацией рекомендуется титрование дозы кандесартана, начиная с 2 мг.

• сердечная недостаточность (I-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность;
• алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин и более 100 мкмоль/л у женщин и/или КК менее 70 мл/мин);
• острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
• внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств;
• одновременное введение инсулина;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к кандесартану, гидрохлоротиазиду и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида; первичный гиперальдостеронизм; подагра; почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²); тяжелые нарушения функции печени; холестаз; рефрактерная гипокалиемия; гиперкальциемия; состояние после трансплантации почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

С осторожностью: нарушение функции почек (КК>30 мл/мин), недостаточность функции печени; тяжелая хроническая недостаточность; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана; ИБС; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; уменьшение ОЦК; сахарный диабет; цереброваскулярные заболевания; острая миопия; закрытоугольная глаукома; системная красная волчанка; одновременное применение с другими гипотензивными препаратами, калийнесберегающими диуретиками, амфотерицином, карбеноксолоном, препаратами пенициллина G натрия, производными салициловой кислоты, сердечными гликозидами, антиаритмическими препаратами, препаратами лития, НПВП, колестиполом, колестирамином, тубокурарином, бета-адреноблокаторами, антихолинергическими препаратами, амантадином, цитотоксическими препаратами, ГКС, АКТГ, барбитуратами, общими анестетиками, эпинефрином, йодсодержащими препаратами, с алкоголем.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Комбинация росиглитазон + метформин

Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.

Росиглитазон

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Метформин

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто - металлический привкус во рту.

Дерматологические реакции: очень редко - эритема (отмечалась у пациентов с гиперчувствительностью и была, в основном, легкой степени).

Прочие: очень редко - лактацидоз, дефицит витамина В₁₂.

Кандесартан

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы крови: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия, снижение гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, вергиго; редко - нарушения сна, тревожность, депрессия, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия; редко - аритмия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - респираторный дистресс-синдром, пневмонит, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - анорексия, потеря аппетита, запор, диарея, раздражение слизистой оболочки желудка; редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница, реакция фотосенсибилизации; редко - токсический эпидермальный некролиз, эритематозоподобные реакции, рецидив кожного эритематоза.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - глюкозурия; редко - нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Прочие: часто - слабость, повышение концентрации холестерина, триглицеридов в плазме крови; редко - лихорадка, повышение концентрации креатинина, мочевины в плазме крови.

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон - селективный агонист PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.

Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Содержит кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II и гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик.

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Комбинация кандесартан+гидрохлоротиазид оказывает аддитивное гипотензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией применение данной комбинации вызывает эффективное и продолжительное снижение АД без увеличения ЧСС.

После однократного приема комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид основной гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч. При приеме 1 раз/сут комбинация вызывает мягкое снижение АД в течение 24 ч с незначительной разницей между максимальным и средним эффектом действия. При продолжительном лечении стабильное снижение АД наступает в течение 4 недель после начала приема препарата и может поддерживаться при длительном курсе лечения.

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению C_max росиглитазона - 209 нг/мл, по сравнению с 270 нг/мл, и снижению C_max метформина - 762 нг/мл, по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Т_max росиглитазона - 2.56 ч по сравнению с 0.98 ч и метформина - 3.96 ч, по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон

После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. C_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч).

Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_max составляет около 2.5 ч, при дозах 500 мг или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50-60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозы.

Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования C_ss в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.

Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его С_max снижается на 40% и AUC - на 25%, Т_max увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон

V_d росиглитазона составляет около 14 л, а общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8%, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/сут.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.

Средний V_d варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (ингибирующая концентрация - 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (ингибирующая концентрация - 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а его конечный T_1/2 составляет примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/ сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 метаболитов составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин

Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T_1/2 метформина составляет примерно 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК, и, следовательно, увеличивается T_1/2 , в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.

Кандесартан

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность кандесартана.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг. Кандесартан в основном выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь меченного радиоактивностью кандесартана около 26% от введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авндамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Комбинация росиглитазон+метформин, в т.ч. Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не следует назначать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон+метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение - лактацидоз, преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон+метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в т.ч. печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента.

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста, или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Производные тиазолидиндиона, в т.ч. росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон+метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии острого коронарного синдрома повышается риск развития сердечной недостаточности, не рекомендуется применять росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.

Также нет достоверных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в т.ч. группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не ранее чем через 48 ч после операции.

В/в введение йодсодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациентов-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациентов-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациентов-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 и при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.

Использование в педиатрии

В настоящее время нет данных по применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов с почечной недостаточностью при рекомендуется постоянно контролировать содержание калия, креатинина и мочевой кислоты.

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению содержания мочевины в крови и содержания креатинина в сыворотке пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от антагонистов рецепторов ангиотензина II.

У пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, поэтому не рекомендуется применять комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид до исчезновения данных симптомов.

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или сосудосуживающих средств.

Пациентам с нарушениям функции печени или прогрессирующей болезнью печени следует применять тиазидные диуретики с осторожностью, т.к. незначительные колебания объема жидкости и электролитного состава могут вызвать печеночную кому.

Препараты на основе тиазидов, обладающие диуретическим действием, способны уменьшить выделение ионов кальция с мочой и могут вызвать скачкообразные изменения и незначительное увеличение концентрации ионов кальция в плазме крови. Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гипертиреоза. Применение тиазидных диуретиков следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидной железы.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлоротиазида проявляется меньше, если применять его одновременно с кандесартаном. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, проходящих параллельно курс лечения ГКС или АКТГ.

Тиазидные диуретики увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.

Применение тиазидных диуретиков может изменить концентрацию глюкозы в крови вплоть до проявления латентно протекающего сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т. ч. инсулина.

Тиазидные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать возникновению подагры у предрасположенных пациентов.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при использовании любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятно у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями в анамнезе, что не исключает появления аллергической симптоматики у прочих пациентов.

При использовании тиазидных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов застойной себореи.

При использовании тиазидных диуретиков отмечались случаи ухудшения течения системной красной волчанки.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Лечение – как можно скорее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или бензилпенициллины в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами управлению механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии комбинацией кандесартан+гидрохлоротиазид следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).

Росиглитазон

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут увеличивал C_ss росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона увеличивает C_max и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11% - 26%) и 15% (90% CI: 8% - 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Метформин

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон+метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.

Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т. ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).

В/в введение рентгеноконтрастных препаратов содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).

Препараты, при применении которых требуется особая осторожность

ГКС (системные и для местного применения), агонисты β₂-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, например, ацетилсалициловая кислота более 3 г/сут, возможно уменьшение гипотензивного действия кандесартана.

Одновременное применение комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид с другими антигипертензивными средствами усиливает гипотензивный эффект.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих комбинацию кандесартан+гидрохлоротиазид одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС.

Кандесартан+гидрохлоротиазид не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1.73 м²).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (например, вилдаглиптин) возможно повышение риска развития отека Квинке.

Действие гидрохлоротиазида, приводящее к потере калия, может усиливаться другими средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии, такими как диуретики, слабительные, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрий, производные салициловой кислоты.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные приемом диуретических препаратов, предрасполагают к развитию кардиотоксического эффекта сердечных гликозидов и антиаритмических препаратов. При приеме комбинации кандесартан+гидрохлоротиазид параллельно с такими препаратами требуется контроль содержания калия в плазме крови.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффекты гидрохлоротиазида уменьшаются при одновременном применении НПВС.

Всасывание гидрохлоротиазида уменьшается при применении колестипола, колестирамина.

Действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина) может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Тиазидные диуретики могут вызывать повышение содержания кальция в плазме крови в связи с уменьшением его экскреции. При необходимости применения кальцийсодержащих пищевых добавок или витамина D следует контролировать содержание кальция в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Тиазидные диуретики усиливают гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Антихолинергические средства (например, атропин, биперидин) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ. Тиазидные диуретики могут увеличить риск неблагоприятного действия амантадина.

Тиазидные диуретики способны замедлить выведение цитостатических препаратов (таких как циклофосфамид, метотрексат) из организма и усилить их миелоподавляющее действие.

Риск гипокалиемии может увеличиться при одновременном приеме ГКС или АКТГ.

На фоне применения данной комбинации возможно увеличение частоты развития ортостатической артериальной гипотензии при употреблении алкоголя, применения барбитуратов или общих анестетиков.

При лечении тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе, в связи с чем может потребоваться подбор дозы гипогликемических препаратов (в т. ч. инсулина).

Гидрохлоротиазид может уменьшить влияние сосудосуживающих аминов (например, эпинефрина).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно в совокупности с большими дозами йодированного наполнителя.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.

Лечение: лактацидоз является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).