Авандамет и Лазикс

Сахарный диабет типа 2:

• для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);
• для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).

• отечный синдром при хронической сердечной недостаточности;.
• отечный синдром при острой сердечной недостаточности;
• отечный синдром при хронической почечной недостаточности;
• острая почечная недостаточность, включая таковую при беременности и ожогах (для поддержания экскреции жидкости);
• отечный синдром при нефротическом синдроме (при нефротическом синдроме на первом плане стоит лечение основного заболевания);
• отечный синдром при заболеваниях печени (при необходимости в дополнение к лечению антагонистами альдостерона);
• отек головного мозга.
• гипертонический криз;
• поддержание форсированного диуреза при отравлениях химическими соединениями, выводящимися почками в неизмененном виде.

Препарат назначают взрослым.

Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сут.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина.

При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон+метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.

Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А /6 баллов и менее/ по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени

У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Общие рекомендации:

При назначении препарата Лазикс рекомендуется использовать его наименьшие дозы, достаточные для достижения необходимого терапевтического эффекта. Препарат вводится внутривенно и в исключительных случаях внутримышечно (когда невозможен внутривенный или применение препарата внутрь). Внутривенное введение препарата Лазикс проводится только тогда, когда прием препарата внутрь не возможен или имеется нарушение всасывания препарата в тонком кишечнике или в случае необходимости получения максимально быстрого эффекта. При использовании внутривенного введения препарата Лазикс всегда рекомендуется как можно более ранний перевод пациента на прием пероральных формы Лазикс .

При внутривенном введении Лазикс следует вводить медленно. Скорость внутривенного введения не должна превышать 4 мг в минуту. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >5 мг/дл) рекомендуется, чтобы скорость внутривенного введения препарата Лазикс не превышала 2.5 мг в минуту. Для достижения оптимальной эффективности и подавления контр-регуляции (активации ренин-ангиотензиновой и антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции) более предпочтительным должно быть продолжительное инфузионное нутривенное введение препарата Лазикс по сравнению с повторным внутривенным больным введением препарата. Если после одного или нескольких болюсных внутривенных введений при острых состояниях нет возможности для проведения постоянной внутривенной инфузии, то более предпочтительным является введение низких доз с небольшими промежутками между введениями (приблизительно через 4 часа), чем внутривенное болюсное введение более высоких доз с большими промежутками времени между введениями.

Раствор для парентерального введения имеет рН около 9 и не обладает буферными свойствами. При рН ниже 7 возможно выпадение действующего вещества в осадок, поэтому при разведении препарата Лазикс необходимо стремиться, чтобы рН полученного раствора колебался от нейтрального до слабощелочного. Для разведения можно использовать физиологический раствор. Разведенный раствор препарата Лазикс должен быть использован как можно раньше. Рекомендованная максимальная суточная доза для внутривенного введения для взрослых составляет 1500 мг. У детей рекомендованная доза для парентерального введения составляет 1 мг/кг массы тела (но не более 20 мг в сутки). Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально в зависимости от показаний.

Специальные рекомендации по режиму дозирования у взрослых:

Отечный синдром при хронической сердечной недостаточности

Рекомендованная начальная доза составляет 20-80 мг в сутки. Необходимая доза подбирается в зависимости от диуретического ответа. Рекомендуется, чтобы суточная доза вводилась за 2-3 раза.

Отечный синдром при острой сердечной недостаточности

Рекомендованная начальная доза составляет 20-40 мг в виде внутривенного болюсного введения. При необходимости доза препарата Лазикс может корректироваться в зависимости от терапевтического эффекта.

Отечный синдром при хронической почечной недостаточности

Натрийуретическая реакция на фуросемид зависит от нескольких факторов, включая выраженность почечной недостаточности и содержание натрия в крови, поэтому эффект от дозы не может быть точно предсказуемым. У пациентов с хронической почечной недостаточностью требуется тщательный подбор дозы, путем ее постепенного повышения с тем, чтобы потеря жидкости происходила постепенно (в начале лечения возможна потеря жидкости до приблизительно 2 кг массы тела в сутки).

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно поддерживающая доза составляет 250-1500 мг/сутки.

При внутривенном введении доза фуросемида может быть определена следующим образом: лечение начинают с внутривенно капельного введения со скоростью 0.1 мг в минуту, и затем постепенно увеличивают скорость введения каждые 30 минут в зависимости от терапевтического эффекта.

Острая почечная недостаточность (для поддержания выведения жидкости)

Перед началом лечения препаратом Лазикс должны быть устранены гиповолемия, артериальная гипотензия и значительные нарушения электролитного и кислотно-щелочного состояния. Рекомендуется, чтобы больной как можно раньше был переведен с внутривенного введения препарата Лазикс на прием таблеток Лазикс (доза таблеток Лазикс зависит от подобранной внутривенной дозы). Рекомендуемая начальная внутривенная доза составляет 40 мг. Если после ее введения не достигается необходимого диуретического эффекта, то Лазикс можно вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии, начиная со скорости введения, составляющей 50-100 мг в час.

Отеки при нефротическом синдроме

Рекомендованная начальная доза составляет 20-40 мг в сутки. Необходимая доза подбирается в зависимости от диуретического ответа.

Отечный синдром при заболеваниях печени

Фуросемид назначается в дополнение к лечению антагонистами альдостерона в случае их недостаточной эффективности. Для предотвращения развития осложнений, таких как нарушение ортостатической регуляции кровообращения или нарушения электролитного или кислотно-щелочного состояния требуется тщательный подбор дозы с тем, чтобы потеря жидкости происходила постепенно (в начале лечения возможна потеря жидкости до приблизительно 0.5 кг массы тела в сутки). Если внутривенное введение является абсолютно необходимым, то начальная доза для внутривенного введения составляет 20-40 мг.

Гипертонический криз, отек головного мозга

Рекомендованная начальная доза составляет 20-40 мг путем внутривенного болюсного введения. Доза может корректироваться в зависимости от эффекта.

Поддержание форсированного диуреза при отравлениях

Фуросемид назначается после внутривенной инфузии электролитных растворов. Рекомендованная начальная доза для внутривенного введения составляет 20-40 мг. Доза зависит от реакции на фуросемид. До и во время лечения препаратом Лазикс следует контролировать и восстанавливать потери жидкости и электролитов.

• сердечная недостаточность (I-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность;
• алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин и более 100 мкмоль/л у женщин и/или КК менее 70 мл/мин);
• острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
• внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств;
• одновременное введение инсулина;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• почечная недостаточность при анурии, не отвечающей на введение фуросемида;
• печеночная прекома и кома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• беременность;
• период кормления прудью;
• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата; у пациентов с аллергией на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины) может развиваться "перекрестная" аллергия на фуросемид.

С осторожностью:

• при артериальной гипотензии;
• при состояниях, при которых чрезмерное снижение артериального давления является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и/или мозговых артерий);
• при остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока),
• при латентном или манифестированном сахарном диабете;
• при подагре;
• при гепаторенальном синдроме;
• при гипопротеинемии (например, при нефротическом синдроме, когда возможно уменьшение диуретического эффекта и повышение риска развития ототоксического действия фуросемида, поэтому подбор дозы у таких больных должен проводиться с особой осторожностью);
• при нарушении оттока мочи (гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз);
• при снижение слуха;
• при панкреатите, диарее;
• при желудочковой аритмии в анамнезе;
• при системной красной волчанке;
• у недоношенных детей (возможность формирования кальцийсодержащих камней в почках (нефролитиаз) и отложение солей кальция в паренхиме почек (нефрокальциноз), поэтому необходим регулярный контроль за функцией почек и ультразвуковое исследование почек).

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Комбинация росиглитазон + метформин

Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.

Росиглитазон

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Метформин

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто - металлический привкус во рту.

Дерматологические реакции: очень редко - эритема (отмечалась у пациентов с гиперчувствительностью и была, в основном, легкой степени).

Прочие: очень редко - лактацидоз, дефицит витамина В₁₂.

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса:

• гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипркальциемия, метаболический алкалоз, которые могут развиваться в виде или постепенного нарастания дефицита электролитов или массивной потери электролитов в течение очень короткого времени, например, в случае введения высоких доз фуросемида пациентами с нормальной функцией почек. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения сердечного ритма и диспепсические расстройства. Факторами, способствующими развитию электролитных нарушений, являются основные заболевания (например, цирроз печени или сердечная недостаточность), сопутствующая терапия и питание. В частности при рвоте и диарее может увеличиться риск развития гипокалиемии;
• гиповолемия и дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• чрезмерное снижение артериального давления, которое, особенно у пациентов пожилого возраста, может проявляться следующими симптомами: нарушением концентрации и реакции, чувством "пустоты" в голове, чувством давления в голове, головной болью, головокружением, сонливостью, слабостью, зрительными расстройствами, сухостью во рту, нарушением ортостатической регуляции кровообращения. Возможно развитие, коллапса, тахикардии, аритмии, снижение объема циркулирующей крови.

Со стороны обмена веществ:

• повышение сывороточных уровней холестерина и триглицеридов; преходящее повышение уровня креатинина и мочевины в крови; повышение сывороточных концентрации мочевой кислоты, что может вызвать или усилить проявления подагры;
• снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентнопротекающего сахарного диабета).

Со стороны мочевыделительной системы:

• появление или усиление симптоматики, обусловленной частичной обструкцией мочевыделительных путей (например, при гиперплазии предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала);
• редко - интерстициальный нефрит;
• нефрокальциноз/нефролитиаз у недоношенных детей.

Со стороны пищеварительного тракта:

• редко - тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи внутрипеченочного холестаза, повышения уровня «печеночных» ферментов, острого панкреатита.

Со стороны центральной нервной системы, органа слуха:

• редко - парестезии;
• в редких случаях - нарушения слуха, обычно обратимые, и/или шум в ушах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром), а также в случае быстрого внутривенного введения препарата.

Со стороны кожных покровов, аллергические реакции:

• редко - кожные аллергические реакции: зуд, крапивница, другие виды сыпи или буллезные поражения кожи, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, лихорадка, васкулит, фотосенсибилизация;
• крайне редко - тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после внутривенного введения.

Со стороны периферической крови:

• редко - тромбоцитопения, эозинофилия;
• в редких случаях - лейкопения;
• в отдельных случаях - агранулоцитоз, апластическая анемия или гемолитическая анемия.

Другие:

• у недоношенных детей возможно формирование кальцийсодержащих почечных камней (нефролитиаз) и отложение солей кальция в паренхиме почек (нефрокальциноз);
• у недоношенных детей в течение первых недель жизни фуросемид может повышать риск сохранения Боталлова протока;
• при внутримышечном введении болезненность в месте введения.

Так как некоторые побочные реакции (такие как изменение картины крови, тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции, тяжелые кожные аллергические реакции) при определенных условиях могут угрожать жизни больных, то при появлении любых побочных эффектов необходимо немедленно сообщить о них лечащему врачу.

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон - селективный агонист PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.

Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Лазикс - быстродействующий диуретик, являющийся производным сульфонамида. Лазикс блокирует систему транспорта ионов Na⁺, К⁺,Сl^- в толстом сегменте восходящего колена петли Генле, в связи с чем, его салуретическое действие зависит от поступления препарата в просвет почечных канальцев (за счет механизма анионного транспорта). Диуретическое действие препарата Лазикс связано с угнетением реабсорбции натрия хлорида в этом отделе петли Генле. Вторичными эффектами по отношению к увеличению выведения натрия являются: увеличение количества выделяемой мочи (за счет осмотически связанной воды) и увеличение секреции калия в дистальной части почечного канальца. Одновременно увеличивается выведение ионов кальция и магния.

При повторном введении препарата Лазикс его диуретическая активность не снижается, так как препарат прерывает канальцево-клубочковую обратную связь в Macula densa (канальцевой структуре, тесно связанной с юкстагломерулярным комплексом). Лазикс вызывает дозозависимую стимуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

При сердечной недостаточности Лазикс быстро снижает преднагрузку (за счет расширения вен), уменьшает давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка. Этот быстро развивающийся эффект, по-видимому, опосредуется через эффекты простагландинов и поэтому условием для его развития является отсутствие нарушений в синтезе простагландинов, помимо чего для реализации этого эффекта также требуется достаточная сохранность функции почек. Препарат обладает гипотензивным действием, которое обусловлено повышением экскреции натрия, уменьшением объема циркулирующей крови и снижением реакции гладкой мускулатуры сосудов на вазоконстрикторные воздействия (благодаря натрийуретическому эффекту фуросемид снижает реакцию сосудов на катехоламины, концентрация которых у больных артериальной гипертензией повышена).

Дозозависимый диурез и натрийурез наблюдается при приеме Лазикс в дозе от 10 мг до 100 мг. (здоровые добровольцы). После внутривенного-введения 20 мг препарата Лазикс диуретический эффект развивается через 15 минут и продолжается около 3-х часов.

Взаимосвязь между внутриканальцевыми концентрациями несвязанного (свободного) фуросемида и его натрийуретическим эффектом носит форму сигмоидальной кривой с минимальной эффективной скоростью экскреции фуросемида, составляющей приблизительно 10 мкг/мин. Поэтому продолжительное инфузионное введение фуросемида более эффективно, чем повторное болюсное введение. Кроме того, при превышении определенной болюсной дозы не наблюдается значимого увеличения эффекта. При снижении канальцевой секреции фуросемида или при связывании препарата с находящимся в просвете канальцев альбумином (например, при нефротическом синдроме) эффект фуросемида снижается.

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению C_max росиглитазона - 209 нг/мл, по сравнению с 270 нг/мл, и снижению C_max метформина - 762 нг/мл, по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Т_max росиглитазона - 2.56 ч по сравнению с 0.98 ч и метформина - 3.96 ч, по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон

После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. C_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20-28%) и увеличение Т_max (1.75 ч).

Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_max составляет около 2.5 ч, при дозах 500 мг или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50-60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозы.

Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования C_ss в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.

Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его С_max снижается на 40% и AUC - на 25%, Т_max увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон

V_d росиглитазона составляет около 14 л, а общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8%, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/сут.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.

Средний V_d варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (ингибирующая концентрация - 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (ингибирующая концентрация - 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а его конечный T_1/2 составляет примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/ сут. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 метаболитов составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин

Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T_1/2 метформина составляет примерно 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК, и, следовательно, увеличивается T_1/2 , в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.

Объем распределения фуросемида составляет 0.1-0.2 л/кг массы тела и значительно варьирует в зависимости от основного заболевания. Фуросемид очень сильно связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом с альбуминами. Фуросемид выводится преимущественно в неизмененном виде и главным образом путем секреции в проксимальных канальцах. После внутривенного введения фуросемида 60-70% введенной дозы выводится этим путем. Глюкуронированные метаболиты фуросемида составляют 10-20% от выводящегося почками препарата. Остальная доза выделяется через кишечник, по-видимому, путем билиарной секреции.

Конечный T_1/2 фуросемида после внутривенного введения составляет приблизительно 1-1.5 часа.

Фуросемид проникает через плацентарный барьер и выделяется в материнское молоко. Его концентрации у плода и новорожденного такие же, как и у матери.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп больных

При почечной недостаточности выведение фуросемида замедляется, а T_1/2 увеличивается; при выраженной почечной недостаточностиконечный T_1/2 может увеличиваться до 24 часов.

При нефротическом синдроме снижение плазменных концентраций протеиновприводит к повышению концентраций несвязанного фуросемида (его свободнойфракции) в связи с чем, возрастает риск развития ототоксического действия. С другой стороны, диуретическое действие фуросемида у этих пациентов может быть уменьшено из-за связывания фуросемида с альбумином, находящимся в канальцах, и снижения канальцевой секреции фуросемида.

При гемодиализе и перитонеальном диализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе фуросемид выводится незначительно.

При печеночной недостаточности T_1/2 фуросемида увеличивается на 30-90% главным образом вследствие увеличения объема распределения. Фармакокинетические показатели у этой категории пациентов могут сильно варьировать.

При сердечной недостаточности, тяжелой степени артериальной гипертензии и у лиц пожилого возраста выведение фуросемида замедляется вследствие снижения функции почек.

У недоношенных и доношенных детей выведение фуросемида может замедляться, что зависит от степени зрелости почек, метаболизм препарата у грудных детей также может быть замедлен, так как у них глюкурунирующая способность печени является неполноценной. У детей, чей возраст после зачатия превышает 33 недели, конечный T_1/2 не превышает 12 часов. У грудных детей в возрасте двух месяцев и старше выведение фуросемида не отличается от такового у взрослых.

В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авндамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.

При беременности применение фуросемида возможно только в течение короткого времени и лишь в том случае, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку фуросемид может выделяться с грудным молоком, а также подавлять лактацию, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Комбинация росиглитазон+метформин, в т.ч. Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не следует назначать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон+метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение - лактацидоз, преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон+метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в т.ч. печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента.

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста, или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Производные тиазолидиндиона, в т.ч. росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон+метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IV функционального класса по классификации NYHA.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии острого коронарного синдрома повышается риск развития сердечной недостаточности, не рекомендуется применять росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.

Также нет достоверных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в т.ч. группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не ранее чем через 48 ч после операции.

В/в введение йодсодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациентов-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациентов-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациентов-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 и при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.

Использование в педиатрии

В настоящее время нет данных по применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.

Перед началом лечения препаратом Лазикс следует исключить наличие резко выраженных нарушений оттока мочи, в том числе и односторонних.

Больные с частичным нарушением оттока мочи нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале лечения препаратом Лазикс .

Во время лечения препаратом Лазикс обычно требуется проведение регулярного контроля за сывороточными концентрациями натрия, калия и креатинина, особенно тщательный контроль должен проводиться у пациентов с высоким риском развития нарушений электролитного баланса в случаях дополнительных потерь жидкости и электролитов (например, вследствие рвоты, диареи или интенсивного потоотделения).

До и во время лечения препаратом Лазикс необходимо контролировать и, в случае возникновения, устранять гиповолемию или дегидратацию, а также клинически значимые нарушения электролитного и/или кислотно-щелочного состояния, для чего может потребоваться кратковременное прекращение лечения препаратом Лазикс .

При лечении препаратом Лазикс всегда целесообразно употреблять пищу, богатую калием (нежирное мясо, картофель, бананы, помидоры, цветную капусту, шпинат, сухофрукты и т.д.). В некоторых случаях может быть показан прием препаратов калия или назначение калийсберегающих препаратов.

У недоношенных детей требуется регулярный контроль за функцией почек и ультразвуковое исследование почек (возможность нефролитиаза и нефрокальциноза).

Некоторые побочные эффекты (например, значительное снижение артериального давления и сопровождающие его симптомы) могут нарушать способность к концентрации внимания и реакцию, что может быть опасным при управлении автомобилем или работе с механизмами. Особенно это относится к периоду начала лечения или повышения дозы препарата, а также к случаям одновременного приема гипотензивных средств или алкоголя.

Подбор режима дозирования больным с асцитом на фоне цирроза печени нужно проводить в стационаре (нарушения водно-электролитного состояния могут повлечь развитие печеночной комы).

Указания по совместимости

Лазикс 20 мг не должен смешиваться в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Экстренные мероприятия при развитии анафилактического шока

Как правило, рекомендуются следующие мероприятия: при первых признаках (резкая слабость холодный пот, тошнота, цианоз) прекратить инъекцию, оставив иглу в вене. Наряду с другими обычными неотложными мероприятиями необходимо обеспечить низкое положение головы и туловища и поддерживать проходимость дыхательных путей.

Неотложные медикаментозные мероприятия (рекомендации по дозировке рассчитаны на взрослого с нормальной массой тела, при лечении детей дозировку следует уменьшить пропорционально массе тела):

Немедленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина): после разведения 1 мл стандартного раствора адреналина 1:1000 до 10 мл вначале медленно вводят 1 мл полученного раствора (=0.1 мг адреналина) под контролем ЧСС, АД и сердечного ритма). При необходимости введение эпинефрина может быть продолжено путем внутривенной инфузии. Одновременно с введением эпинефрина производится внутривенное введение глюкокортикостероидов (250-1000 мг метилпреднизолона или преднизолона), которое при необходимости может повторяться. Помимо этих мероприятий для восполнения объема циркулирующей крови проводится внутривенное инфузионное введения плазмозаменителей и/или электролитных растворов.

При необходимости: искусственное дыхание, ингаляция кислорода, антигистаминные средства.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).

Росиглитазон

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут увеличивал C_ss росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона увеличивает C_max и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11% - 26%) и 15% (90% CI: 8% - 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Метформин

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон+метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.

Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т. ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).

В/в введение рентгеноконтрастных препаратов содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).

Препараты, при применении которых требуется особая осторожность

ГКС (системные и для местного применения), агонисты β₂-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.

Сердечные гликозиды, препараты, вызывающие удлинение интервала QT - в случае развития на фоне введения фуросемида электролитных нарушений (гипокалиемии или гипомагниемии) увеличивается токсическое действие сердечных гликозидов и препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (возрастает риск развития нарушений ритма).

Глюкокортикостероиды, карбеноксолон, препараты солодки в больших количествах и продолжительное использование слабительных при сочетании с фуросемидом увеличивают риск развития гипокалиемии.

Аминогликозиды - замедление выведения аминогликозидов почками при их одновременном применении с фуросемидом и увеличение риска развития ототоксического и нефротоксического действия аминогликозидов. По этой причине следует избегать использования этой комбинации препаратов за исключением случаев, когда это необходимо по жизненным показаниям, причем в этом случае требуется коррекция (уменьшение) поддерживающих доз аминогликозидов.

Лекарственные средства с нефротоксическим действием - при сочетании с фуросемидом увеличивается риск развития их нефротоксического действия.

Высокие дозы некоторых цефалоспоринов (особенно имеющих преимущественно почечный путь выведения) - в сочетании с фуросемидом увеличивается риск нефротоксического действия.

Цисплатин - при одновременном использовании с фуросемидом имеется риск развития ототоксического действия. Кроме того, в случае совместного назначения цисплатина и фуросемида в дозах выше 40 мг (при нормальной функции почек) увеличивается риск развития нефротоксического действия цисплатина.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, могут уменьшить диуретическое действие фуросемида. У пациентов с гиповолемией и дегидратацией (в том числе и на фоне приема фуросемида) НПВП могут вызвать развитие острой почечной недостаточности. Фуросемид может усиливать токсическое действие салицилатов.

Фенитоин - уменьшение диуретического действия фуросемида

Гипотензивные препараты, диуретики или другие препараты, способные снижать артериальное давление - при сочетании с фуросемидом ожидается более выраженное гипотензивное действие.

Ингибиторы АПФ - назначение ингибитора АПФ пациентам, предварительно получавшим лечение фуросемидом, может привести к чрезмерному снижению артериального давления с ухудшением функции почек, а в отдельных случаях - к развитию острой почечной недостаточности, поэтому за три дня до начала лечения ингибиторами АПФ или повышения их дозы рекомендуется отмена фуросемида, либо снижение его дозы,

Пробенецид, метотрексат или другие препараты, которые, как и фуросемид, секретируются в почечных канальцах, могут уменьшить эффекты фуросемида (одинаковый путь почечной секреции), с другой стороны фуросемид может приводить к снижению выведения почками этих лекарственных средств.

Гипогликемические средства, прессорные амины (эпинефрин, норэпинефрин) - ослабление эффектов при сочетании с фуросемидом.

Теофиллин, диазоксид, курареподобные миорелаксанты - усиление эффектов при сочетании с фуросемидом.

Соли лития - под влиянием фуросемида снижается экскреция лития, за счет чего повышается сывороточная концентрация лития и возрастает риск развития токсического действия лития, включая его повреждающее воздействие на сердце и нервную систему. Поэтому при использовании этой комбинации требуется мониторинг сывороточных концентраций лития.

Сукральфат - уменьшения всасывания фуросемида и ослабления его эффекта (фуросемид и сукральфат должны приниматься с интервалом не менее двух часов).

Циклоспорин А - при сочетании с фуросемидом увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие гиперурикемии, вызываемой фуросемидом, и нарушения циклоспорином экскреции уратов почками.

Хлоралгидрат - внутривенная инфузия в 24-часовой период после использования хлоралгидрата может приводить к гиперемии кожных покровов, обильному потоотделению, беспокойству, тошноте, повышению артериального давления и тахикардии.

Рентгеноконтрастные вещества - у пациентов с высоким риском развития нефропатии на введение рентгеноконтрастных препаратов, получавших фуросемид, наблюдалась более высокая частота развития нарушений функции почек по сравнению с пациентами с высоким риском развития нефропатии на введение рентгеноконтрастных препаратов, которые получали только внутривенную гидратацию перед введением рентгеноконтрастного препарата.

Внутривенно вводимый фуросемид имеет слегка щелочную реакцию, поэтому его нельзя смешивать с лекарственными средствами с рН менее 5.5.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.

Лечение: лактацидоз является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).

Клиническая картина острой или хронической передозировки препарата зависит в основном от степени и последствий потери жидкости и электролитов; передозировка может проявляться гиповолемией, дегидратацией, гемоконцентрацией, нарушениями сердечного ритма и проводимости (включая атриовентрикулярную блокаду и фибрилляцию желудочков). Симптомами данных расстройств являются снижение артериального давления (вплоть до развития шока), острая почечная недостаточность, тромбоз, бредовое состояние, вялый паралич, апатия и спутанность сознания.

Лечение направлено на коррекцию клинически значимых нарушений водно-электролитного и кислотно-щелочного состояния под контролем сывороточных концентраций электролитов, показателей кислотно-щелочного состояния, гематокрита, а также на предотвращение или терапию возможных серьезных осложнений, развивающихся на фоне этих нарушений.