Аминофиллин-Эском и Тигацил

Для парентерального применения: астматический статус (дополнительная терапия), апноэ новорожденных, нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии), левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейна-Стокса, отечный синдром почечного генеза (в составе комплексной терапии); острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь: бронхообструктивный синдром различного генеза (в т.ч. бронхиальная астма, ХОБЛ, включая эмфизему легких, хронический обструктивный бронхит), гипертензия в малом круге кровообращения, легочное сердце, ночное апноэ; острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• внебольничная пневмония.

Препарат вводят в/в капельно в течение 30-60 мин.

Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч.

Курс лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях составляет 5-14 дней, при внебольничной пневмонии - 7-14 дней.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение.

Пациентам с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) после введения начальной дозы Тигацила 100 мг, в последующем препарат назначают по 25 мг каждые 12 ч; при этом необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию больного на лечение.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Перед применением следует растворить содержимое каждого флакона Тигацила в 0.9% растворе натрия хлорида, 5% растворе декстрозы для инъекций или растворе Рингера лактата в количестве 5.3 мл для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл (5 мл готового раствора содержат 50 мг тигециклина, каждый флакон содержит избыток препарата 6%). Флакон осторожно вращают до полного растворения препарата.

5 мл готового раствора переносят во флакон с раствором для инфузий емкостью 100 мл (для дозы 100 мг необходимо взять готовый раствор из 2 флаконов, для дозы 50 мг - из 1 флакона). Максимальная концентрация конечного раствора для в/в инфузии не должна превышать 1 мг/мл. Цвет готового раствора должен быть желтым или оранжевым. Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается. Готовый раствор Тигацила можно хранить при комнатной температуре не более 24 ч (готовый раствор - во флаконе до 6 ч, оставшееся время - в виде разведенного конечного раствора). Сразу после разведения готового раствора конечный раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 48 ч.

Введение. Тигацил следует вводить в/в через отдельную инфузионную систему или через Т-образный катетер. Если в/в катетер используется для последовательного введения нескольких лекарственных препаратов, то его необходимо промыть перед инфузией Тигацила 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы тетрациклинов.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой печеночной недостаточности.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушения сна, беспокойство, тремор, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма; при быстром в/в введении - появление болей в области сердца, снижение АД, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре беременности), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея; при продолжительном приеме внутрь - анорексия.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия.

Местные реакции: уплотнение, гиперемия, болезненность в месте инъекции; при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки, проктит.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение.

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии Тигацилом чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Классификация побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); иногда (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; в единичных случаях - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции

Прочие: часто - головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда - озноб.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Бронхолитическое средство, ингибитор ФДЭ. Представляет собой этилендиаминовую соль теофиллина (что облегчает растворимость и увеличивает абсорбцию). Оказывает бронхорасширяющее действие, обусловленное, по-видимому, прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру дыхательных путей и кровеносных сосудов легких. Полагают, что это действие вызвано избирательным подавлением активности специфических ФДЭ, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Результаты экспериментальных исследований in vitro показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты аминофиллина (теофиллина), в т.ч. рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию. Блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, что может быть одним из факторов действия на бронхи.

Уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством неизвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что аминофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови.

Повышает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, увеличивает коронарный кровоток и повышает потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE_2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. В высоких дозах обладает эпилептогенным действием.

Антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Механизм развития устойчивости

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием β-лактамаз (включая β-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa(система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.

В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Контрольные значения МПК

Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST).

* Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro в отношении Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.

В отношении Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.

Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

К препарату чувствительны грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis^1,2 (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus^1,2 (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae¹, группа Streptococcus anginosus^1,2 (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes¹, Streptococcus pneumoniae³ (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococci viridans; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii², Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae², Escherichia coli^1,2 (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae³, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca², Klebsiella pneumoniae^1,2 (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila³, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group^1,2, Clostridium perfringens², Peptostreptococcus spp.², Peptostreptococcus micros, Prevotella spp.; атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

^1,2,3 - виды, в отношении которых в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность.

В организме аминофиллин метаболизируется при физиологических значениях pH с высвобождением свободного теофиллина. Бронходилатирующие свойства проявляются при концентрациях теофиллина в плазме крови 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низкой концентрации - 5-10 мкг/мл.

Связывание теофиллина с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается. Связывание с белками плазмы у взрослых составляет около 60%, у новорожденных - 36%, у больных циррозом печени - 36%. Проникает через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке матери). Выделяется с грудным молоком.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у курящих - 4-5 ч, у детей - 1-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.

T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, ХОБЛ.

Этилендиамин не влияет на фармакокинетику теофиллина.

Всасывание

Поскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0.1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный V_d тигециклина составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.

C_ss^max тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC_{0-12 ч} составила 2349±850 нг×час/мл.

Метаболизм

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450.

Выведение

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный T_1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а T_1/2 увеличен на 23% и 43%, соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в т.ч. и на фоне гемодиализа. У пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста, в целом, не отличалась от других возрастных групп.

Фармакокинетика тигециклина у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Применение аминофиллина при беременности может привести к созданию потенциально опасных концентраций теофиллина и кофеина в плазме крови новорожденного. Новорожденным, матери которых при беременности получали аминофиллин (особенно в III триместре), требуется медицинское наблюдение для контроля возможных симптомов интоксикации теофиллина.

Теофиллин выделяется с грудным молоком. При применении аминофиллина у кормящей матери в период лактации возможно появление раздражительности у ребенка.

Таким образом, применение аминофиллина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

При беременности применение Тигацила допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода.

Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости назначения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыта применения препарата Тигацил в период родов не имеется.

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

C осторожностью применять при тяжелой коронарной недостаточности (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенном атеросклерозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, частой желудочковой экстрасистолии, повышенной судорожной готовности, при печеночной и/или почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), при недавно перенесенном кровотечении из ЖКТ, неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции) или тиреотоксикозе, при длительной гипертермии, гастроэзофагеальном рефлюксе, гипертрофии предстательной железы, у пациентов в пожилого возраста, у детей (особенно внутрь).

Коррекция режима дозирования аминофиллина может потребоваться при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, лихорадке, ОРЗ.

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы.

При замене применяемой лекарственной формы аминофиллина на другую необходимо клиническое наблюдение и контроль концентрации теофиллина в плазме крови.

Аминофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина. В период лечения следует избегать употребления пищевых продуктов, содержащих производные ксантина (крепкий кофе, чай).

С осторожностью применяют одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина.

Следует избегать одновременного применения с бета-адреноблокаторами.

Аминофиллин не следует применять одновременно с раствором глюкозы.

Не применять ректально у детей.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять Тигацил только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигацил можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигацил способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому Тигацил следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая Тигацил.

Пациенты, у которых на фоне лечения Тигацилом отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии Тигацилом. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.

Эффективность и безопасность Тигацила у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая Тигацил. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.

При назначении Тигацила пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение Тигацила, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения Тигацила для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение Тигацила в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигацил не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

При одновременном применении с симпатомиметиками происходит взаимное усиление действия; с бета-адреноблокаторами и препаратами лития - действие взаимно уменьшается. Интенсивность действия аминофиллина может уменьшаться (вследствие увеличения его клиренса) при одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном, фенитоином, а также у курящих.

Интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться (вследствие уменьшения его клиренса) при одновременном применении с антибиотиками из группы макролидов, линкомицином, с хинолонами, аллопуринолом, бета-адреноблокаторами, циметидином, дисульфирамом, флувоксамином, гормональными контрацептивами для приема внутрь, изопреналином, вилоксазином и при вакцинации против гриппа.

Производные ксантина могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную действием стимуляторов β₂-адренорецепторов, кортикостероидов и диуретиков.

Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание аминофиллина.

Фармацевтически несовместим с растворами кислот.

При сопутствующем применении Тигацила и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении Тигацила одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль Тигацила.

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс Тигацила. В свою очередь Тигацил вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.

Тигацил в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (500 мкг с последующим назначением в суточной дозе 250 мкг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении Тигацила совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Совместимость

Тигацил совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактата. При назначении через Т-образный катетер Тигацил растворенный в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы для инъекций совместим с амикацином, добутамином, допамина гидрохлоридом, гентамицином, галоперидолом, раствором Рингера лактата, лидокаина гидрохлоридом, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидина гидрохлоридом, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер Тигацил несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Передозировка препарата Тигацила не описана.

В/в введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты.

Гемодиализ не обеспечивает выведения тигециклина из организма.