Аминофиллин-Эском и Вигантол

Для парентерального применения: астматический статус (дополнительная терапия), апноэ новорожденных, нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии), левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейна-Стокса, отечный синдром почечного генеза (в составе комплексной терапии); острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь: бронхообструктивный синдром различного генеза (в т.ч. бронхиальная астма, ХОБЛ, включая эмфизему легких, хронический обструктивный бронхит), гипертензия в малом круге кровообращения, легочное сердце, ночное апноэ; острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• профилактика и лечение рахита;
• профилактика дефицита витамина D у пациентов из групп высокого риска (мальабсорбция, хронические заболевания тонкого отдела кишечника, билиарный цирроз печени, состояние после резекции желудка и/или тонкого кишечника);
• поддерживающая терапия остеопороза (различного генеза);
• остеомаляция (на фоне нарушений минерального обмена у пациентов старше 45 лет, длительной иммобилизации в случае травм, соблюдения диет с отказом от приема молока и молочных продуктов);
• лечение гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза.

Препарат принимают внутрь с молоком или другой жидкостью.

Профилактика рахита: доношенным здоровым детям Вигантол назначают со 2 недели жизни по 1 капле (около 667 ME витамина D₃) ежедневно. Недоношенным детям назначают со 2 недели жизни по 2 капли (1334 ME витамина D₃) ежедневно. Препарат следует принимать в течение первого и второго года жизни, особенно в зимние месяцы.

Лечение рахита: назначают 2-8 капель (около 1334-5336 ME витамина D₃)/сут. Лечение следует продолжать в течение 1 года.

Профилактика риска возникновения заболеваний, связанных с недостаточностью витамина D₃: 1-2 капли (около 667-1334 ME витамина D₃)/сут.

Профилактика недостаточности витамина D₃ при синдроме мальабсорбции: 5-8 капель (около 3335-5336 ME витамина D₃)/сут.

Лечение остеомаляции, вызванной недостаточностью витамина D₃: 2-8 капель (около 1334-5336 ME витамина D₃)/сут. Лечение следует продолжать в течение 1 года.

Поддерживающая терапия остеопороза: 2-5 капель (около 1334-3335 ME витамина D₃)/сут.

Лечение гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза: в зависимости от плазменной концентрации кальция назначают 15-30 капель (около 10 005-20 010 ME витамина D₃) в сут. Концентрацию кальция в крови следует проверять в течение 4-6 недель, затем каждые 3-6 месяцев, и корректировать дозу в соответствии с содержанием кальция в крови.

• гиперкальциемия;
• гиперкальциурия;
• кальциевый нефроуролитиаз;
• тиреотоксикоз (вероятность гиперчувствительности);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• гипервитаминоз D;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при атеросклерозе, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, гиперфосфатемии, фосфатном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), органических поражениях сердца, острых и хронических заболеваниях печени и почек, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при гипотиреозе, при беременности и в период грудного вскармливания, при приеме дополнительных количеств витамина D₃ (например, в составе других препаратов).

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушения сна, беспокойство, тремор, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма; при быстром в/в введении - появление болей в области сердца, снижение АД, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре беременности), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея; при продолжительном приеме внутрь - анорексия.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия.

Местные реакции: уплотнение, гиперемия, болезненность в месте инъекции; при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки, проктит.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение.

Со стороны пищеварительной системы: запор, метеоризм, тошнота, абдоминальная боль, диарея, снижение аппетита.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия и гиперкальциурия в случае приема препарата в течение длительного времени в высоких дозах, полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, аритмии.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница.

Прочие: головная боль, нарушение функции почек, обострение туберкулезного процесса в легких.

Бронхолитическое средство, ингибитор ФДЭ. Представляет собой этилендиаминовую соль теофиллина (что облегчает растворимость и увеличивает абсорбцию). Оказывает бронхорасширяющее действие, обусловленное, по-видимому, прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру дыхательных путей и кровеносных сосудов легких. Полагают, что это действие вызвано избирательным подавлением активности специфических ФДЭ, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ. Результаты экспериментальных исследований in vitro показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты аминофиллина (теофиллина), в т.ч. рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию. Блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, что может быть одним из факторов действия на бронхи.

Уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством неизвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что аминофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови.

Повышает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и ЧСС, увеличивает коронарный кровоток и повышает потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE_2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. В высоких дозах обладает эпилептогенным действием.

Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Восполняет дефицит витамина D₃. Усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию фосфатов в почках. Способствует минерализации костей и является необходимым для нормального функционирования паращитовидных желез.

В организме аминофиллин метаболизируется при физиологических значениях pH с высвобождением свободного теофиллина. Бронходилатирующие свойства проявляются при концентрациях теофиллина в плазме крови 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низкой концентрации - 5-10 мкг/мл.

Связывание теофиллина с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается. Связывание с белками плазмы у взрослых составляет около 60%, у новорожденных - 36%, у больных циррозом печени - 36%. Проникает через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке матери). Выделяется с грудным молоком.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у курящих - 4-5 ч, у детей - 1-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.

T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, ХОБЛ.

Этилендиамин не влияет на фармакокинетику теофиллина.

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется из дистального отдела тонкой кишки.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами.

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне.

Кумулирует.

Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках - из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выведение происходит, в основном, с желчью и незначительное количество - почками.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Применение аминофиллина при беременности может привести к созданию потенциально опасных концентраций теофиллина и кофеина в плазме крови новорожденного. Новорожденным, матери которых при беременности получали аминофиллин (особенно в III триместре), требуется медицинское наблюдение для контроля возможных симптомов интоксикации теофиллина.

Теофиллин выделяется с грудным молоком. При применении аминофиллина у кормящей матери в период лактации возможно появление раздражительности у ребенка.

Таким образом, применение аминофиллина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

С осторожностью следует применять Вигантол при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период грудного вскармливания требуется адекватное поступление витамина D₃.

При передозировке возможно возникновение гиперкальциемии и трансплацентарного проникновения метаболитов витамина D₃ в организм плода, что может привести к тератогенному действию: задержка умственного и физического развития плода, особые формы аортального стеноза.

Витамин D₃ и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

C осторожностью применять при тяжелой коронарной недостаточности (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенном атеросклерозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, частой желудочковой экстрасистолии, повышенной судорожной готовности, при печеночной и/или почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), при недавно перенесенном кровотечении из ЖКТ, неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции) или тиреотоксикозе, при длительной гипертермии, гастроэзофагеальном рефлюксе, гипертрофии предстательной железы, у пациентов в пожилого возраста, у детей (особенно внутрь).

Коррекция режима дозирования аминофиллина может потребоваться при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, лихорадке, ОРЗ.

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы.

При замене применяемой лекарственной формы аминофиллина на другую необходимо клиническое наблюдение и контроль концентрации теофиллина в плазме крови.

Аминофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина. В период лечения следует избегать употребления пищевых продуктов, содержащих производные ксантина (крепкий кофе, чай).

С осторожностью применяют одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина.

Следует избегать одновременного применения с бета-адреноблокаторами.

Аминофиллин не следует применять одновременно с раствором глюкозы.

Не применять ректально у детей.

При псевдогипопаратиреозе необходимо контролировать наличие признаков интоксикации. Т.к. при псевдогипопаратиреозе могут существовать фазы нормальной чувствительности к витамину D, необходимо проводить коррекцию дозы препарата. При псевдогипопаратиреозе, возникшем после оперативного лечения щитовидной железы, необходимо прекращать применение препарата по мере восстановления паращитовидных желез для предотвращения интоксикации витамином D.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами не проводились.

При одновременном применении с симпатомиметиками происходит взаимное усиление действия; с бета-адреноблокаторами и препаратами лития - действие взаимно уменьшается. Интенсивность действия аминофиллина может уменьшаться (вследствие увеличения его клиренса) при одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном, фенитоином, а также у курящих.

Интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться (вследствие уменьшения его клиренса) при одновременном применении с антибиотиками из группы макролидов, линкомицином, с хинолонами, аллопуринолом, бета-адреноблокаторами, циметидином, дисульфирамом, флувоксамином, гормональными контрацептивами для приема внутрь, изопреналином, вилоксазином и при вакцинации против гриппа.

Производные ксантина могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную действием стимуляторов β₂-адренорецепторов, кортикостероидов и диуретиков.

Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание аминофиллина.

Фармацевтически несовместим с растворами кислот.

Фенитоин, примидон и препараты группы барбитуратов повышают потребность в витамине D₃ из-за увеличения скорости биотрансформации.

Длительная терапия на фоне одновременного применения антацидов, содержащих ионы алюминия и магния, увеличивает их концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии хронической почечной недостаточности).

Кальцитонин, бисфосфонаты (в т.ч. этидроновая, памидроновая кислота), пликамицин снижают эффект.

Колестирамин, колестипол снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов - не менее 3 ч.

При сопутствующей терапии ГКС возможно снижение эффективности препарата.

Сопутствующая терапия сердечными гликозидами может увеличивать их токсический потенциал вследствие развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо контролировать показатели уровня кальция, ЭКГ, и корректировать дозы сердечных гликозидов.

Сопутствующая терапия производными бензодиазепина повышает риск развития гиперкальциемии.

Витамин D₃ можно комбинировать с метаболитами или аналогами витамина D только в исключительных случаях и под контролем уровня кальция в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой и, соответственно, повышать риск развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

Рифампицин и изониазид могут снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Вигантол не взаимодействует с пищей.

Симптомы гипервитаминоза D₃: ранние (обусловленные гиперкальциемией) - запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, необычайная усталость, общая слабость, адинамия, дегидратация, гиперкальциемия, гиперкальциурия, повышение в плазме крови концентрации 25-дигидроколекальциферола; поздние - боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота рвота, панкреатит, гастралгия, снижение массы тела; редко - изменения психики (вплоть до развития психоза) и настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20-60 тыс. МЕ/сут, для детей - 2-4 тыс. МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, повышение АД, почечная и сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1.8 МЕ/сут).

Лечение: при острой или хронической передозировке необходимо проводить мероприятия по лечению развивающейся гиперкальциемии. В зависимости от степени тяжести гиперкальциемии применяют следующие меры: отмена препарата, диета с низким содержанием кальция, потребление больших количеств жидкости, назначение ГКС, витамина Е, аскорбиновой кислоты, ретинола, тиамина, пантотеновой кислоты, рибофлавина; в тяжелых случаях - в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, фуросемида, электролитов, проведение гемодиализа, введение кальцитонина. Специфического антидота не существует. Для исключения передозировки в ряде случаев рекомендуется определение концентрации кальция в крови.