Креземба и Тифивак

Инвазивный аспергиллез; мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В.

Профилактика брюшного тифа с 18-летнего возраста. Первоочередной вакцинации подлежат:

• население, проживающее на территории с высоким уровнем заболеваемости брюшным тифом;
• население, проживающее на территории при хронических водных эпидемиях брюшного тифа;
• лица, занятые в сфере коммунального благоустройства (работники, обслуживающие канализационные сети, сооружения и оборудование, а также предприятий по санитарной очистке населенных мест - сбор, транспортировка и утилизация бытовых отходов);
• лица, работающие с живыми культурами возбудителей брюшного тифа;
• лица, отъезжающие в гиперэндемичные по брюшному тифу регионы и страны, а также контактных в очагах по эпидпоказаниям.

По эпидемическим показаниям прививки проводят при угрозе возникновения эпидемии или вспышки (стихийные бедствия, крупные аварии на водопроводной и канализационной сети), а также в период эпидемии, при этом в угрожаемом району проводят массовую иммунизацию населения.

Предназначен для приема внутрь или в/в инфузии, в зависимости от лекарственной формы.

Применяют по специальной схеме.

Вакцинацию проводят 2-х кратно с интервалом 25-35 сут в дозе:

1 вакцинация - 0,5 мл;

2 вакцинация - 1,0 мл;

ревакцинацию проводят через 2 года в дозе 1,0 мл.

Препарат вводят шприцем подкожно в подлопаточную область.

Непосредственно перед прививкой в ампулу с брюшнотифозной вакциной вносят 5 мл растворителя - натрия хлорида изотонический раствор для инъекций 0,9 %. Содержимое ампулы перемешивают легким встряхиванием. Время растворения не должно превышать 1 мин; Растворенный препарат должен представлять собой равномерную взвесь светлосерого цвета без хлопьев и посторонних включений.

Ресуспендированную вакцину, сохраняемую с соблюдением правил асептики. можно, использовать в течение 2-х часов.

Вскрытие ампул и процедуру вакцинации осуществляют при строгом соблюдении правил асептики и антисептики.

Повышенная чувствительность к изавуконазолу; одновременный прием кетоконазола; одновременный прием ритонавира в высокой дозе; одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин; пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

С осторожностью

Пациенты с повышенной чувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид; женщины, способные к деторождению; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); на фоне применения других лекарственных препаратов совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности (в т.ч. кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP, субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид); на фоне применения других лекарственных препаратов, совместного применения которых с изавуконазолом следует избегать, в т.ч. преднизон, апрепитант, пиоглитазон.

• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний - прививку проводят не ранее, чем через месяц после выздоровления (ремиссии);
• хронические заболевания печени и желчных путей;
• хронические заболевания почек;
• болезни эндокринной системы;
• болезни сердечно-сосудистой системы: ревматизм, пороки сердца, миокардит, гипертоническая болезнь;
• бронхиальная астма и другие тяжелые аллергические заболевания;
• системные заболевания соединительной ткани;
• инфекционные и неинфекционные заболевания центральной нервной системы: наличие в анамнезе заболеваний, сопровождающихся судорогами;
• болезни крови, злокачественные новообразования;
• беременность.

С целью выявления противопоказаний врач в день прививки проводит опрос и осмотр прививаемого с обязательной термометрией. В случае необходимости проводят соответствующее лабораторное обследование.

После введения брюшнотифозной вакцины плановые прививки другими препаратами проводят не ранее, чем через 1 мес.

Проведенные прививки регистрируют в установленных учетных формах с указанием даты прививки, дозы, института - изготовителя, номера серии, реакции на прививку при обращении.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.

Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.

Отсутствует.

Реакции на введение

После введения вакцины могут развиться общие и местные реакции. Общая реакция появляется через 5 - 6 ч и выражается повышением, температуры, недомоганием, головной болью. Ее продолжительность, как правило, не превыпает 48 ч.

Местная реакция характеризуется появлением гиперемии кожи, болезненностью, образованием инфильтрата, которые исчезают через 3-4 сут.

Перед массовыми прививками вакцина должна быть введена ограниченной группе (40-50) людей, подлежащих прививкам, равнозначным по возрасту и состоянию здоровья основному контингенту прививаемых.

Учет реакции проводят через 24 ч после прививки.

Повышение температуры до 37,5°С включительно расценивают как слабую реакцию, от 37,6 до 38,5°С как среднюю реакцию и от 38,6°С и выше - как сильную.

Покраснение без инфильтрата и инфильтрат диаметром до 25 мм включительно расценивают как слабую реакцию, инфильтрат диаметром от 26 до 50 мм включительно как среднюю реакцию и инфильтрат диаметром более 50 мм, а также инфильтрат с наличием лимфангоита и лимфаденита как сильную реакцию.

При условии строгого соблюдения настоящей инструкции серия вакцины может быть применена для последующих прививок, если сильные и средние температурные реакции и сильные местные реакции были обнаружены через 24 ч не более чем у 7% или, если средние температурные и местные реакции обнаружены не более чем у 12 % привитых. В последнем случае при расчете процента учитывают также случаи сильных температурных и местных реакций.

Учитывая возможность возникновения шока (в редчайших случаях у особо чувствительных лиц), необходимо обеспечить медицинское наблюдение за привитыми в течение 30 мин. Места проведения прививок должны быть оснащены средствами противошоковой терапии.

Противогрибковое средство из группы триазолов. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема однократной дозы составляет 98%. На основании фармакокинетических данных считается, что лекарственные формы изавуконазола для в/в введения и приема внутрь могут быть взаимозаменяемы. Изавуконазол активно распределяется в организме, в равновесном состоянии средний V_d составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP3A4, CYP3A5, а затем и UGT участвуют в метаболизме изавуконазола с образованием множества неактивных метаболитов. После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата (пролекарство изавуконазола) в среднем 46.1% дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45.5% дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1% введенной дозы.

Следует с осторожностью применять изавуконазол у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов.

При появлении инфузионных реакций следует рассмотреть необходимость прекращения инфузии.

При появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, следует отменить лечение изавуконазолом.

Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения лечения. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени на предмет возможной токсичности изавуконазола.

Следует контролировать состояние пациентов, получающих изавуконазол одновременно с другими лекарственными средствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

Изавуконазол является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови.

В случае совместного применения с комбинацией лопинавир/ритонавир, являющейся мощным ингибитором CYP3A4, отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций.

Одновременное применение изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать /концентрации изавуконазола в плазме крови.

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск.

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг 2 раза/сут) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах может индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови.

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазол с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина; совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-гликопротеина в плазме крови.

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами OCT2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.