Креземба и Фондапаринукс натрия-ТЛ

Инвазивный аспергиллез; мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях (в т.ч. оперативные вмешательства при переломе костей тазобедренного сустава, заместительные операции большого объема на колене или бедре).

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания.

Лечение острого коронарного синдрома , выраженного как: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию.

Лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.

Предназначен для приема внутрь или в/в инфузии, в зависимости от лекарственной формы.

Применяют по специальной схеме.

Вводят п/к и в/в.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к изавуконазолу; одновременный прием кетоконазола; одновременный прием ритонавира в высокой дозе; одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин; пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

С осторожностью

Пациенты с повышенной чувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид; женщины, способные к деторождению; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); на фоне применения других лекарственных препаратов совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности (в т.ч. кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP, субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид); на фоне применения других лекарственных препаратов, совместного применения которых с изавуконазолом следует избегать, в т.ч. преднизон, апрепитант, пиоглитазон.

Активное, клинически значимое кровотечение; острый бактериальный эндокардит; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); состояния, связанные с опасностью развития кровотечений (нарушения свертывания крови, в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда); язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; кровоизлияние в головной мозг; аневризма сосудов головного мозга; неконтролируемая артериальная гипертензия (увеличивается риск возникновения кровоизлияния в мозг); расслаивающаяся аневризма аорты; диабетическая ретинопатия; повторные неврологические или офтальмологические операции; проведение спинномозговой анестезии (потенциальная опасность развития гематомы); угрожающий аборт; выраженные нарушения функции печени; масса тела менее 50 кг; совместное применение с такими препаратами, как фибринолитики, гепарин, гепариноиды, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, антитромбоцитарные средства, НПВС; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к активному веществу.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.

Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение.

Со стороны организма в целом: усталость, слабость, повышение температуры, понижение АД, головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, диспепсия, боли в животе.

Со стороны лабораторных показателей: снижение числа тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов.

Местные реакции: слабое раздражение кожи, боль, экхимоз/гематома и гиперемия.

Прочие: сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отек, кожная сыпь или зуд, аллергические реакции.

Эти побочные явления могут быть также следствием перенесенного оперативного вмешательства.

Противогрибковое средство из группы триазолов. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus.

Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III (ATIII). Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.

При применении в дозе 2.5 мг не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (ACT) или протромбиновое время (МНО) в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность.

Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема однократной дозы составляет 98%. На основании фармакокинетических данных считается, что лекарственные формы изавуконазола для в/в введения и приема внутрь могут быть взаимозаменяемы. Изавуконазол активно распределяется в организме, в равновесном состоянии средний V_d составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP3A4, CYP3A5, а затем и UGT участвуют в метаболизме изавуконазола с образованием множества неактивных метаболитов. После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата (пролекарство изавуконазола) в среднем 46.1% дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45.5% дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1% введенной дозы.

После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам C_max в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной C_max, достигались через 25 мин после введения.

V_d фондапаринукса натрия ограничен (7-11 л). In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком АТIII, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98.6-97.0% в диапазоне концентраций 0.5-2 мг/л). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV) незначительно.

Поскольку связывание фондапаринукс натрия с белками плазмы, за исключением АТIII, незначительно, не приходится ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами при вытеснении из участков связывания с белками.

Данных, свидетельствующих о метаболизме фондапаринукса натрия, не обнаружено.

Фондапаринукс натрия не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro.

T_1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. 64-77% фондапаринукс натрия выводятся почками в неизмененном виде.

У пациентов в возрасте старше 75 лет клиренс фондапаринукса натрия из плазмы крови был в 1.2 – 1.4 раза ниже, чем у лиц в возрасте моложе 65 лет. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут устойчивая C_ss в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1.3 раза значений C_max и AUC.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин), плазменный клиренс фондапаринукс натрия в 1.2–1.4 раза ниже у больных с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) и в среднем в 2 раза ниже у больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин). При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукс натрия примерно в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. T_1/2 составляли 29 ч при умеренных и 72 ч при выраженных нарушениях функции почек.

Клиренс фондапаринукс натрия из плазмы крови возрастает с повышением массы тела (увеличение 9% на 10 кг).

Не следует применять при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс натрия с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях показано, что фондапаринукс натрия выделяется с молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Следует с осторожностью применять изавуконазол у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов.

При появлении инфузионных реакций следует рассмотреть необходимость прекращения инфузии.

При появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, следует отменить лечение изавуконазолом.

Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения лечения. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени на предмет возможной токсичности изавуконазола.

Следует контролировать состояние пациентов, получающих изавуконазол одновременно с другими лекарственными средствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (например, число тромбоцитов меньше 50 000/мкл), с тяжелой почечной недостаточностью и после недавно перенесенных внутричерепных кровоизлияний или хирургических вмешательств на головном или спинном мозге, после офтальмологических операций; у детей и подростков в возрасте до 17 лет.

Если после терапии фондапаринуксом натрия необходимо продолжить профилактическое применение гепарина или низкомолекулярных гепаринов, то первую инъекцию гепаринов следует провести через день после последнего введения фондапаринукса натрия.

При необходимости поддерживающей терапии антагонистами витамина К одновременное введение фондапаринукс натрия следует продолжать до достижения целевого значения МНО.

При применении фондапаринукса натрия одновременно с проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут привести к параличу. Риск этого редкого осложнения может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Лица пожилого возраста имеют повышенный риск развития кровотечения. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных выведение фондапаринукс натрия может быть снижено, и таким образом экспозиция активного вещества возрастает. С осторожностью применять у этой категории пациентов.

Пациенты с массой тела менее 50 кг сильнее подвержены опасности кровотечения, т.к. выведение фондапаринукс натрия у этих лиц снижается. С осторожностью применять у этой категории пациентов.

Риск кровотечения увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек при КК<50 мл/мин. С осторожностью применять у этой категории пациентов.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функции печени, т.к. в связи с дефицитом факторов свертывания повышается риск кровотечения.

Перед началом применения и в конце терапии рекомендуется контроль числа тромбоцитов. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином или низкомолекулярными гепаринами.

Изавуконазол является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови.

В случае совместного применения с комбинацией лопинавир/ритонавир, являющейся мощным ингибитором CYP3A4, отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций.

Одновременное применение изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать /концентрации изавуконазола в плазме крови.

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск.

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг 2 раза/сут) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах может индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови.

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазол с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина; совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-гликопротеина в плазме крови.

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами OCT2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.