Креземба и Хемацин

Инвазивный аспергиллез; мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В.

Предназначен для приема внутрь или в/в инфузии, в зависимости от лекарственной формы.

Применяют по специальной схеме.

Устанавливают индивидуально, с учетом тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Вводят в/м, возможно также в/в введение (струйное в течение 2 мин или капельное).

В/м или в/в взрослым и подросткам - по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7.5 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней. Для детей начальная доза составляет 10 мг/кг, затем по 7.5 мг/кг каждые 12 ч.

Максимальные дозы: для взрослых суточная доза - 1.5 г.

Повышенная чувствительность к изавуконазолу; одновременный прием кетоконазола; одновременный прием ритонавира в высокой дозе; одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин; пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

С осторожностью

Пациенты с повышенной чувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид; женщины, способные к деторождению; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); на фоне применения других лекарственных препаратов совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности (в т.ч. кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP, субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид); на фоне применения других лекарственных препаратов, совместного применения которых с изавуконазолом следует избегать, в т.ч. преднизон, апрепитант, пиоглитазон.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.

Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка; редко - отек Квинке.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи, снижение слуха, вплоть до развития необратимой глухоты, вестибулярные расстройства.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, протеинурия, микрогематурия; редко - почечная недостаточность.

Противогрибковое средство из группы триазолов. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus.

Полусинтетический антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие. Активно проникая через клеточную мембрану бактерий, необратимо связывается с 30S субъединицей бактериальных рибосом и, тем самым, угнетает синтез белка возбудителя.

Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Providencia stuartii.

Активен также в отношении некоторых грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммов, устойчивых к пенициллину, метициллину, некоторым цефалоспоринам), некоторых штаммов Streptococcus spp.

Неактивен в отношении анаэробных бактерий.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема однократной дозы составляет 98%. На основании фармакокинетических данных считается, что лекарственные формы изавуконазола для в/в введения и приема внутрь могут быть взаимозаменяемы. Изавуконазол активно распределяется в организме, в равновесном состоянии средний V_d составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP3A4, CYP3A5, а затем и UGT участвуют в метаболизме изавуконазола с образованием множества неактивных метаболитов. После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата (пролекарство изавуконазола) в среднем 46.1% дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45.5% дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1% введенной дозы.

После в/м введения быстро и полностью всасывается. Распределяется во всех тканях организма. Связывание с белками плазмы низкое (0-10%). Проникает через плацентарный барьер.

Не метаболизируется. Выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 - 2-4 ч.

Амикацин противопоказан при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Следует с осторожностью применять изавуконазол у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов.

При появлении инфузионных реакций следует рассмотреть необходимость прекращения инфузии.

При появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, следует отменить лечение изавуконазолом.

Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения лечения. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени на предмет возможной токсичности изавуконазола.

Следует контролировать состояние пациентов, получающих изавуконазол одновременно с другими лекарственными средствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

С осторожностью применяют у пациентов с миастенией и паркинсонизмом, а также у лиц пожилого возраста.

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений КК.

Не рекомендуется применять амикацин у пациентов с повышенной чувствительностью к другим аминогликозидам из-за опасности развития перекрестной аллергии.

Риск развития ототоксического и нефротоксического действия повышается при применении амикацина в высоких дозах или у предрасположенных пациентов.

Изавуконазол является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови.

В случае совместного применения с комбинацией лопинавир/ритонавир, являющейся мощным ингибитором CYP3A4, отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций.

Одновременное применение изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать /концентрации изавуконазола в плазме крови.

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск.

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг 2 раза/сут) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах может индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови.

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазол с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина; совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-гликопротеина в плазме крови.

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами OCT2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Риск развития нефротоксического действия повышается при одновременном применении амикацина с амфотерицином B, ванкомицином, метоксифлураном, энфлураном, НПВС, рентгеноконтрастными средствами, цефалотином, циклоспорином, цисплатином, полимиксинами.

Риск развития ототоксического действия повышается при одновременном применении амикацина с "петлевыми" диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота), цисплатином.

При одновременном применении с пенициллинами (при почечной недостаточности) уменьшается противомикробное действие.

При одновременном применении с эфиром этиловым и блокаторами нервно-мышечной передачи повышается риск угнетения дыхания.

Амикацин несовместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, амфотерицином B, хлоротиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тиопентоном, а также, в зависимости от состава и концентрации раствора, - с тетрациклинами, витаминами группы B, витамином C и калия хлоридом.