Креземба и Никотинелл

Инвазивный аспергиллез; мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В.

Предназначен для приема внутрь или в/в инфузии, в зависимости от лекарственной формы.

Применяют по специальной схеме.

Повышенная чувствительность к изавуконазолу; одновременный прием кетоконазола; одновременный прием ритонавира в высокой дозе; одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин; пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

С осторожностью

Пациенты с повышенной чувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид; женщины, способные к деторождению; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); на фоне применения других лекарственных препаратов совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности (в т.ч. кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP, субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид); на фоне применения других лекарственных препаратов, совместного применения которых с изавуконазолом следует избегать, в т.ч. преднизон, апрепитант, пиоглитазон.

Повышенная чувствительность к никотину; выраженная аритмия, артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения (недавно перенесенные); беременность и период грудного вскармливания - в зависимости от лекарственной формы; детский и подростковый возраст до 18 лет - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: пациентам перенесшим в течение последнего месяца шунтирование или ангиопластику; пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции печени, тяжелой почечной недостаточностью; обострением эзофагита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка; с воспалительными заболеваниями ротовой полости или гортани; пациентам с заболеваниями сосудов головного мозга. Никотин, поступающий в организм человека при заместительной терапии или курении, вызывает высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников. В связи с этим данное средство необходимо применять с осторожностью пациентам с неконтролируемым гипертиреозом, феохромоцитомой, сахарным диабетом.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.

Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тревожные состояния, раздражительность, бессонница, изменение вкуса, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в животе, изжога, раздражение слизистой оболочки полости рта, икота, метеоризм, болезненность или раздражение языка, стоматит, эзофагит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцание предсердий, аритмии, тахикардия, гиперемия кожи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхоспазм, ринит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Местные реакции: при применении трансдермальных терапевтических систем - зуд, эритема, дерматит, пузыри на коже, крапивница.

Прочие: боль в горле, сухость в горле, аллергические реакции, фарингит, повышение аппетита, увеличение массы тела, нечеткость зрения.

Противогрибковое средство из группы триазолов. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus.

Н-холиномиметик. Алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica), а также в некоторых других растениях. Влияет на периферические и центральные н-холинорецепторы. Наиболее чувствительны к никотину н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые никотин оказывает двухфазное действие. В фазу возбуждения происходит деполяризация мембран ганглионарных нейронов, фаза угнетения обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином.

Никотин стимулирует хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови значительного количества никотина.

В низких дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и потому увеличивает выделение в кровь адреналина. В высоких дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

При действии никотина на синаптическую передачу в ЦНС также наблюдается двухфазность: в низких дозах вещество вызывает возбуждающий эффект, в больших - тормозный.

ЧСС после введения никотина сначала замедляется (возбуждение центра блуждающих нервов и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимуляция симпатических ганглиев и увеличение адреналина хромаффинными клетками).

Никотин в низких дозах повышает АД, что обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина мозговым слоем надпочечников и прямым миотропным сосудосуживающим влиянием.

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения), иногда рвотой. Моторику кишечника никотин повышает. Секреция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует угнетение.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема однократной дозы составляет 98%. На основании фармакокинетических данных считается, что лекарственные формы изавуконазола для в/в введения и приема внутрь могут быть взаимозаменяемы. Изавуконазол активно распределяется в организме, в равновесном состоянии средний V_d составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP3A4, CYP3A5, а затем и UGT участвуют в метаболизме изавуконазола с образованием множества неактивных метаболитов. После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата (пролекарство изавуконазола) в среднем 46.1% дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45.5% дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1% введенной дозы.

Хорошо всасывается со слизистых оболочек. Связывание никотина с белками плазмы составляет менее 5%. Метаболизм никотина происходит преимущественно в печени, также метаболизируется в почках и легких. Проникает через ГЭБ. Выделяется с грудным молоком. T_1/2 составляет 2-3 ч. 10-30% дозы никотина выводятся почками в неизмененном виде.

Возможно применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов никотина по противопоказаниям к применению у данной категории пациентов конкретных лекарственных форм никотина. Средство применяют с осторожностью, строго по назначению врача.

Следует с осторожностью применять изавуконазол у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов.

При появлении инфузионных реакций следует рассмотреть необходимость прекращения инфузии.

При появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, следует отменить лечение изавуконазолом.

Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения лечения. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени на предмет возможной токсичности изавуконазола.

Следует контролировать состояние пациентов, получающих изавуконазол одновременно с другими лекарственными средствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

Пациентам с сахарным диабетом после прекращения курения и с момента начала никотин-заместительной терапии рекомендуется более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку снижение содержания катехоламинов, высвобождение которых индуцировано никотином, может повлиять на метаболизм углеводов. После прекращения курения пациентам с сахарным диабетом может потребоваться снижение доз инсулина.

Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, индуцируют метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP1A2 (и, возможно, CYP1A1). Прекращение курения может вызывать замедление метаболизма и, как следствие, увеличение концентрации этих препаратов в крови. Это имеет потенциальное клиническое значение для препаратов с узким терапевтическим индексом - например, теофиллина, такрина, клозапина и ропинирола.

Никотин применяется в экспериментальной фармакологии для анализа действия веществ. В связи с широким распространением курения табака никотин представляет значительный интерес в токсикологическом отношении. В медицинской практике применение ограничивается использованием для облегчения отвыкания от курения.

Изавуконазол является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови.

В случае совместного применения с комбинацией лопинавир/ритонавир, являющейся мощным ингибитором CYP3A4, отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций.

Одновременное применение изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать /концентрации изавуконазола в плазме крови.

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск.

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг 2 раза/сут) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах может индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови.

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазол с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина; совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-гликопротеина в плазме крови.

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами OCT2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Курение (но не никотин) вызывает повышение активности фермента CYP1A2. После прекращения курения может наблюдаться снижение клиренса субстратов этого фермента. Это может привести к повышению уровня содержания некоторых лекарственных средств в плазме крови, что имеет потенциальное клиническое значение при использовании препаратов, характеризующихся малой широтой терапевтического действия, таких как теофиллин, такрин, клозапин и ропинирол.

Плазменные концентрации других активных веществ, подвергающихся метаболизму с участием цитохрома CYT1A2 (например, таких как кофеин, парацетамол, феназон, фенилбутазон, пентазоцин, лидокаин, бензодиазепины, варфарин, эстрогены, витамин В₁₂) могут также возрастать.

Курение может снижать анальгезирующий эффект пропоксифена, уменьшать диуретическое действие фуросемида, ослаблять воздействие пропранолола на АД и ЧСС, и приводить к замедлению рубцевания язвы при использовании Н₂-антагонистов.

Под влиянием курения и введения никотина могут повышаться уровни кортизола и катехоламинов в крови, т.е. это может приводить к снижению эффекта от приема нифедипина или антагонистов адренергических рецепторов и увеличению эффекта агонистов адренорецепторов.

В результате повышения уровня подкожной абсорбции инсулина, которое наблюдается после прекращения курения, пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина.