Креземба и Солиан

Инвазивный аспергиллез; мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В.

• лечение острой и хронической шизофрении, с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативной симптоматикой (уплощение аффекта, потеря эмоциональных и социальных связей), включая пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Предназначен для приема внутрь или в/в инфузии, в зависимости от лекарственной формы.

Применяют по специальной схеме.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Для того чтобы открыть флакон с устройством "защита от детей" необходимо надавить на крышку флакона и провернуть ее. Назначенная доза набирается с помощью шприца (1 мл содержит 100 мг амисульприда).

Обычно, если суточная доза не превышает 400 мг, препарат можно принимать 1 раз/сут, если же суточная доза превышает 400 мг, то следует разделить ее на 2 приема.

При преобладании негативной симптоматики рекомендуется назначение амисульприда в дозе от 50 мг/сут до 300 мг/сут (в среднем в дозе 100 мг/сут). Подбор дозы должен проводиться индивидуально.

При смешанных эпизодах с продуктивной и негативной симптоматикой дозы следует подбирать так, чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами, в среднем они составляют от 400 мг до 800 мг. Поддерживающее лечение следует устанавливать индивидуально на уровне минимальных эффективных доз (в зависимости от реакции пациента).

Острые психотические эпизоды

Начало лечения: для приема внутрь применяются дозы от 400 до 800 мг. Максимальная доза никогда не должна превышать 1200 мг/сут.

Поддерживающая терапия: впоследствии подобранная доза сохраняется или корректируется в зависимости от реакции пациента. Во всех случаях поддерживающие дозы должны устанавливаться индивидуально на уровне минимально эффективных доз.

Особые группы пациентов

Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек является ограниченным. Выведение амисульприда осуществляется через почки. При почечной недостаточности дозу для пациентов с КК 30-60 мл/мин следует снижать наполовину, а для пациентов с КК 10-30 мл/мин - в 3 раза. Отсутствуют данные по приему амисульприда в дозе, превышающей 50 мг. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с КК <10 мл/мин, применение амисульприда у этой группы пациентов противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

В связи с тем, что препарат слабо метаболизируется в печени, снижения его дозы при печеночной недостаточности не требуется.

При применении препарата пациентам пожилого возраста следует соблюдать особую осторожность (см. раздел "Особые указания").

Эффективность и безопасность применения амисульприда у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. У детей и подростков в возрасте до 18 лет применение амисульприда противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Имеются ограниченные данные по применению амисульприда у подростков при шизофрении.

Повышенная чувствительность к изавуконазолу; одновременный прием кетоконазола; одновременный прием ритонавира в высокой дозе; одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин; пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

С осторожностью

Пациенты с повышенной чувствительностью к другим противогрибковым препаратам из группы азолов; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид; женщины, способные к деторождению; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); на фоне применения других лекарственных препаратов совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности (в т.ч. кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир; лекарственные препараты - субстраты BCRP, субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид); на фоне применения других лекарственных препаратов, совместного применения которых с изавуконазолом следует избегать, в т.ч. преднизон, апрепитант, пиоглитазон.

• повышенная чувствительность к амисульприду или к другим компонентам препарата;
• сопутствующие пролактинзависимые опухоли (например, пролактинома гипофиза, рак молочной железы);
• феохромоцитома (диагностированная или подозреваемая);
• почечная недостаточность тяжелой степени с КК<10 мл/мин (отсутствие клинического опыта);
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения);
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид) при их применении не для лечения болезни Паркинсона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия леводопой, амантадином, апоморфином, бромокриптином, энтакапоном, лизуридом, перголидом, пирибедилом, прамипексолом, ропиниролом, селегилином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие нарушений ритма, включая потенциально опасную для жизни желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
  • другие лекарственные средства (бепридил, цизаприд, метадон, сультоприд, сульпирид, тиаприд, тиоридазин, дифеманила метилсульфат, эритромицин (в/в), спирамицин (в/в), мизоластин, винкамин (в/в), галофантрин, лумефантрин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, пентамидин, циталопрам, эсциталопрам, домперидон, гидроксизин).

С осторожностью следует применять:

• у пациентов с предрасполагающими факторами развития тяжелых желудочковых аритмий, включая потенциально угрожающую жизни желудочковую тахикардию типа "пируэт" (амисульприд способен дозозависимо удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт") (см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие"):
  • с врожденным удлиненным интервалом QT;
  • с приобретенным удлинением интервала QT (при комбинировании с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QTc, за исключением указанных в разделе "Противопоказания") (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
  • с брадикардией <55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию;
  • получающих сопутствующую терапию препаратами, способными вызывать гипокалиемию, выраженную брадикардию <55 уд./мин, замедлять внутрисердечную проводимость;
• у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. имеется риск кумуляции препарата, а опыт его применения при почечной недостаточности является ограниченным (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста, т.к. имеется повышенная предрасположенность к снижению АД и развитию чрезмерного седативного эффекта;
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с эпилепсией, т.к. амисульприд может снижать порог судорожной готовности;
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. амисульприд, как и другие блокаторы дофаминовых рецепторов, может усиливать проявления болезни Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (т.к. некоторые атипичные нейролептики, включая амисульприд, могут вызывать повышение концентрации глюкозы в крови);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания").

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто - гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания.

Со стороны психики: часто - бред; нечасто - депрессия; бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; сонливость; нечасто - судороги; обморок; головокружение; парестезия; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая невропатия; дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - фибрилляция предсердий; тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия, сосудистый коллапс, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто - бронхоспазм; тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - диспепсия, запор, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение биохимических показателей функции печени; нечасто - гепатомегалия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.

Нежелательные реакции (HP) представлены в соответствии со следующей градацией частоты их развития: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту развития НР не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения (см. раздел "Особые указания"); редко - агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: часто - амисульприд вызывает увеличение плазменных концентраций пролактина, обратимое после отмены препарата. Это может приводить к возникновению галактореи, аменореи, гинекомастии, болей в молочных железах и эректильной дисфункции; редко - доброкачественная опухоль гипофиза, такая как пролактинома.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; нечасто - гипергликемия (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения психики: часто - бессонница, чувство тревоги, ажитация, нарушение оргазма (оргазмическая дисфункция); нечасто - спутанность сознания.

Со стороны ЦНС:

• очень часто - экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гипокинезия, гиперсаливация, акатизия, дискинезия), которые обычно бывают умеренно выраженными при применении в оптимальных дозах и частично обратимыми при добавлении антихолинергических противопаркинсонических препаратов без прекращения лечения амисульпридом. Частота возникновения экстрапирамидных симптомов зависит от дозы. Поэтому у пациентов с преимущественно негативными симптомами, принимающих амисульприд в дозе 50-300 мг, частота возникновения экстрапирамидных расстройств является очень низкой. По данным клинических исследований при применении амисульприда наблюдалась достоверно меньшая частота возникновения экстрапирамидных симптомов, чем при применении галоперидола;
• часто - острая дистония (спастическая кривошея, окулогирный криз, тризм), обратимая при добавлении антихолинергических противопаркинсонических препаратов без прекращения лечения амисульпридом; сонливость;
• нечасто - поздняя дискинезия, характеризующаяся ритмичными, непроизвольными движениями преимущественно языка и/или мимических мышц, и возникающая обычно после длительного применения препарата (антихолинергические противопаркинсонические препараты в этих случаях неэффективны или могут усиливать симптоматику); судороги;
• редко - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением (см. раздел "Особые указания");
• частота неизвестна - синдром беспокойных ног с акатизией или без нее.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия; редко - удлинение интервала QT; желудочковые нарушения ритма, такие как полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, остановка сердца и внезапная смерть (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: часто - снижение АД; нечасто - повышение АД; редко - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, иногда с летальным исходом, и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - заложенность носа; аспирационная пневмония (главным образом, при одновременном применении с другими антипсихотическими средствами и средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, рвота, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - остеопения, остеопороз; частота неизвестна - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Травмы, осложнения и осложнения, вызванные проведением манипуляций: частота неизвестна - падения (иногда приводящие к переломам) как следствие развития НР, связанных с возможным нарушением равновесия.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, главным образом, трансаминаз.

Противогрибковое средство из группы триазолов. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром P450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

Эффективен в отношении грибов рода Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus.

Амисульприд является антипсихотическим препаратом из группы замещенных бензамидов. Фармакодинамический профиль амисульприда обусловлен селективной и преимущественной аффинностью к подтипам D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов лимбической системы. Амисульприд не имеет аффинности к серотониновым и другим нейрорецепторам, таким как гистаминовые, холинергические и адренергические рецепторы.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что при использовании в высоких дозах амисульприд в большей степени блокирует дофаминергические нейроны мезолимбической системы, чем аналогичные нейроны в системе стриатума. Этой специфической аффинностью объясняется, по-видимому, преобладание антипсихотических эффектов амисульприда над его экстрапирамидными эффектами.

При применении в низких дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D₂ и D₃ дофаминовые рецепторы, чем может объясняться его положительное влияние на негативные симптомы.

Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема однократной дозы составляет 98%. На основании фармакокинетических данных считается, что лекарственные формы изавуконазола для в/в введения и приема внутрь могут быть взаимозаменяемы. Изавуконазол активно распределяется в организме, в равновесном состоянии средний V_d составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP3A4, CYP3A5, а затем и UGT участвуют в метаболизме изавуконазола с образованием множества неактивных метаболитов. После перорального приема здоровыми добровольцами меченого радиоизотопом изавуконазония сульфата (пролекарство изавуконазола) в среднем 46.1% дозы, меченой радиоизотопом, было обнаружено в кале, и еще 45.5% дозы было выявлено в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1% введенной дозы.

Всасывание

У амисульприда отмечаются два абсорбционных пика: один достигается быстро, через 1 ч, а второй - между 3 и 4 часом после приема препарата. Соответствующие этим пикам C_max в плазме после приема препарата в дозе 50 мг составляют 39±3 нг/мл и 54±4 нг/мл.

Богатая углеводами пища достоверно снижает AUC, Т_max, C_max амисульприда в плазме крови, в то время как богатая жирами пища изменений вышеуказанных фармакокинетических показателей не вызывает. Однако значение этих наблюдений в повседневной клинической практике неизвестно.

Распределение

V_d равен 5.8 л/кг. В связи с низкой степенью связывания с белками плазмы (16%) не ожидается взаимодействия амисульприда с другими препаратами на уровне связи с белком. Абсолютная биодоступность составляет 48%.

Метаболизм

Амисульприд незначительно метаболизируется в печени (около 4%), идентифицированы два неактивных метаболита. При курсовом приеме накопления амисульприда не происходит, и его фармакокинетика не изменяется.

Выведение

При приеме внутрь T_1/2 амисульприда составляет приблизительно 12 ч. Амисульприд выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет примерно 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Т_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется, но системный клиренс уменьшается в 2.5-3 раза. AUC амисульприда при почечной недостаточности легкой степени увеличивается вдвое, а при почечной недостаточности средней степени тяжести - почти десятикратно (см. раздел "Режим дозирования"). Опыт применения препарата при почечной недостаточности является ограниченным, отсутствуют данные по применению амисульприда в дозе, превышающей 50 мг. Амисульприд практически не выводится с помощью гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. В связи с тем, что амисульприд незначительно метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности накопления препарата не ожидается и снижения его доз не требуется.

Пациенты пожилого возраста. При сравнении фармакокинетических показателей пациентов старше 65 лет с таковыми у пациентов более молодого возраста установлено, что у пациентов пожилого возраста после однократного приема внутрь амисульприда в дозе 50 мг значения C_max, T_1/2 и AUC выше на 10-30%. Данные по показателям фармакокинетики у пациентов пожилого возраста при курсовом приеме амисульприда отсутствуют.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению амисульприда беременными женщинами. Безопасность приема амисульприда во время беременности не установлена. Поэтому применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста при приеме амисульприда следует применять эффективные методы контрацепции.

Амисульприд проходит через плаценту.

Новорожденные, которые подвергались во время III триместра беременности внутриутробному воздействию нейролептиков, включая Солиан , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений при вскармливании. Поэтому такие новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Амисульприд обнаруживался в грудном молоке у женщин, принимающих амисульприд, поэтому кормление грудью во время его приема противопоказано.

Данные доклинических исследований

В экспериментальных исследованиях на животных амисульприд не продемонстрировал прямого или косвенного воздействия, связанного с генотоксичностью и эмбриотоксичностью.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами амисульприда (эффект, опосредованный пролактином).

Применение амисульприда у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не установлены). Имеются ограниченные данные по применению амисульприда у подростков при шизофрении.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, т.к. имеется повышенная предрасположенность к снижению АД и развитию чрезмерного седативного эффекта.

Следует с осторожностью применять изавуконазол у пациентов с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов.

При появлении инфузионных реакций следует рассмотреть необходимость прекращения инфузии.

При появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, следует отменить лечение изавуконазолом.

Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения лечения. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени на предмет возможной токсичности изавуконазола.

Следует контролировать состояние пациентов, получающих изавуконазол одновременно с другими лекарственными средствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Как и при применении других нейролептиков, при применении амисульприда (особенно в высоких дозах) может развиться ЗНС (потенциально летальное осложнение), характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными расстройствами, повышенной концентрацией КФК в крови. При развитии гипертермии, особенно на фоне применения нейролептиков в высоких дозах, все антипсихотические препараты, включая амисульприд, должны быть отменены.

Рабдомиолиз также наблюдался у пациентов без ЗНС.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Следует соблюдать осторожность при назначении блокаторов дофаминовых рецепторов, в частности, амисульприда, при болезни Паркинсона, т.к. при его применении возможно ухудшение течения этого заболевания. У пациентов с болезнью Паркинсона амисульприд следует применять только в случае, если невозможно избежать его применения. Если пациенту с болезнью Паркинсона, получающему агонисты дофаминовых рецепторов, необходимо лечение амисульпридом, то агонисты дофаминовых рецепторов следует отменять постепенно (путем постепенного снижения дозы до полной их отмены), т.к. резкая отмена может привести к развитию ЗНС.

Экстрапирамидный синдром

Для коррекции экстрапирамидных симптомов, возникших на фоне лечения амисульпридом, следует применять м-холиноблокаторы центрального действия (а не агонисты дофаминовых рецепторов).

Удлинение интервала QT

В связи с тем, что амисульприд вызывает дозозависимое увеличение продолжительности интервала QT, при его применении увеличивается риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт". Поэтому, если позволяет состояние пациента, перед назначением амисульприда рекомендуется провести ЭКГ и определить концентрации электролитов в крови, выявить и, по возможности, скорректировать факторы, которые могут способствовать возникновению этих опасных нарушений ритма (такие как брадикардия <55 уд./мин; электролитные нарушения (гипокалиемия); врожденное или приобретенное удлинение интервала QT; одновременный прием препаратов, способных вызывать выраженную брадикардию (<55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости, увеличивать продолжительность интервала QT) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Употребление этанола

Во время лечения амисульпридом нельзя принимать этанол и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Пациенты с эпилепсией

Вследствие способности препарата понижать порог судорожной готовности, при применении амисульприда пациентами с эпилепсией за ними следует проводить тщательное клиническое и, по возможности, электроэнцефалографическое наблюдение.

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Некоторые атипичные нейролептики, включая амисульприд, могут вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета при назначении амисульприда следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных у группы пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших лечение некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений (острых нарушений мозгового кровообращения) по сравнению с приемом плацебо. Механизм такого увеличения риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов. Амисульприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста амисульприд, как и другие нейролептики, следует применять с особой осторожностью из-за возможного риска снижения АД или развития чрезмерного седативного эффекта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель), проведенных, главном образом, у пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что у них имелся 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем у пациентов, получавших плацебо. В ходе типичного 10-недельного исследования частота смерти у пациентов, получавших эти лекарственные препараты, составляла 4.5%, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших плацебо, и составлявшей 2.6 %.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, не ясна.

Синдром отмены

При резком прекращении приема высоких терапевтических доз нейролептиков были описаны случаи развития синдрома отмены. При приеме амисульприда сообщалось о возникновении непроизвольных двигательных расстройств, таких как акатизия, нарушение мышечного тонуса и дискинезия. Поэтому при отмене амисульприда рекомендуется проводить постепенное снижение дозы.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда с летальным исходом. Поэтому амисульприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Амисульприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении амисульприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе, семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Доброкачественная опухоль гипофиза

Амисульприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. При применении амисульприда сообщалось о случаях развития доброкачественных опухолей гипофиза, таких как пролактинома.

При высоких концентрациях пролактина в плазме крови или клинических признаках и симптомах опухоли гипофиза (таких как дефекты полей зрения и головная боль) необходимо провести рентгенологическое обследование (например, магнитно-резонансную томографию) гипофиза. При подтверждении диагноза опухоль гипофиза лечение амисульпридом должно быть прекращено.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение амисульприда осуществляется почками. При нарушении функции почек дозы препарата должны снижаться (см. раздел "Режим дозирования").

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

При применении антипсихотических препаратов, включая препарат Солиан , сообщалось о развитии лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза. Не имеющие объяснения инфекции или лихорадка могут быть связаны с гематологическими нарушениями (см. раздел "Побочное действие") и требуют немедленного гематологического обследования.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, что может вызывать развитие аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вождение и управление транспортными средствами противопоказано у пациентов с острой и хронической шизофренией с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативной симптоматикой (уплощение аффекта, потеря эмоциональных и социальных связей), включая пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Следует информировать пациентов, занимающихся другими видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, о возможности появления у них сонливости, нечеткости зрения и снижения психомоторных реакций во время приема амисульприда, особенно в начале лечения, т.к. это может быть опасным при занятии этими видами деятельности.

Изавуконазол является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови.

В случае совместного применения с комбинацией лопинавир/ритонавир, являющейся мощным ингибитором CYP3A4, отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций.

Одновременное применение изавуконазола и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать /концентрации изавуконазола в плазме крови.

Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск.

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг 2 раза/сут) противопоказано, поскольку ритонавир в высоких дозах может индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови.

Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазол с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина; совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-гликопротеина в плазме крови.

Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (OCT2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами OCT2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Противопоказанные комбинации

С препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать пароксизмальные тахикардии, включая потенциально летальную полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• с антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• с бепридилом, цизапридом, метадоном, сультопридом, сульпиридом, тиапридом, тиоридазином, дифеманила метилсульфатом, эритромицином (в/в), спирамицином (в/в), мизоластином, винкамином (в/в), галофантрином, лумефантрином, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, пентамидином, домперидоном, гидроксизином;
• с циталопрамом, эсциталопрамом

Повышается риск развития пароксизмальных тахикардий, включая потенциально летальную полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Противопоказания").

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид) при их применении не для лечения болезни Паркинсона

Взаимный антагонизм эффектов агонистов дофаминовых рецепторов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать или усиливать психотическую симптоматику.

С леводопой (см. раздел "Противопоказания")

Реципрокный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, увеличивающими риск возникновения потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• с препаратами, вызывающими брадикардию (бета-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, клонидин, гуанфацин, сердечные гликозиды, донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид);

• с препаратами, вызывающими гипокалиемию (с диуретиками, вызывающими гипокалиемию; слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника; в/в вводимым амфотерицином В; глюкокортикостероидами; тетракозактидами) - при их применении следует обязательно восстанавливать потери калия и поддерживать нормальный уровень калия в крови;
• с некоторыми нейролептиками (галоперидолом, пимозидом, пипотиазином, сертиндолом, хлорпромазином, левомепромазином, циамемазином, вералипридом, дроперидолом), имипраминовыми антидепрессантами, препаратами лития, азольными противогрибковыми средствами.

Возрастает риск развития желудочковых аритмий, в частности, желудочковой тахикардии типа "пируэт".

С этанолом

Амисульприд усиливает центральные эффекты этанола. Этанол усиливает седативное действие нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

Взаимный антагонизм эффектов агонистов дофаминовых рецепторов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать или усиливать психотическую симптоматику. Амисульприд может усиливать симптомы болезни Паркинсона.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Со средствами, угнетающими ЦНС: производными морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитуратами; бензодиазепинами; небензодиазепиновыми анксиолитиками; снотворными средствами; антидепрессантами с седативным эффектом (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом; гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин); нейролептиками; баклофеном; талидомидом, пизотифеном

Выраженное усиление угнетающего действия на ЦНС. Дополнительное снижение концентрации внимания, что создает большую опасность для водителей транспорта и лиц, работающих с механизмами.

С гипотензивными препаратами, включая бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол)

Риск развития артериальной гипотензии, в частности, ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). В отношении бета-адреноблокаторов дополнительно см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Нерекомендуемые комбинации".

С клозапином

Совместное применение с клозапином может приводить к увеличению концентрации амисульприда в плазме крови.

Симптомы: значительное усиление известных фармакологических эффектов препарата (таких как сонливость, седативный эффект, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы, кома). Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации с другими психотропными препаратами. Следует иметь в виду, что передозировка может быть вызвана одновременным приемом нескольких препаратов.

Лечение: специфического антидота для амисульприда нет. В случае передозировки следует контролировать и поддерживать основные жизненно важные функции организма вплоть до полного выхода пациента из состояния передозировки. При передозировке проведение ЭКГ-мониторирования является обязательным, т.к. имеется риск удлинения интервала QT и развития опасных для жизни нарушений ритма (см. раздел "Побочное действие"). В случае появления тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применять м-холиноблокаторы центрального действия, например, тригексифенидил. Проведение гемодиализа является нецелесообразным, т.к. выведение амисульприда при помощи гемодиализа является незначительным.