Кристепин и Октолипен

• артериальная гипертензия.

• диабетическая полиневропатия;
• алкогольная полиневропатия.

Внутрь, во время или сразу после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Дозу устанавливают индивидуально. Рекомендуется начинать лечение с 1 драже 1 раз/сут , при необходимости (отсутствие удовлетворительного терапевтического эффекта) можно увеличить дозу препарата до 2 раз/сут (каждые 42 ч) по 1 драже, и только в исключительных случаях - до 3 раз/сут (каждые 8 ч) по 1 драже.

Максимальная суточная доза составляет 3 драже.

В связи с механизмом действия препарата, о возможном отсутствии эффективности препарата можно говорить не раньше, чем через 2 недели после начала приема, поэтому в этот период не следует без необходимости увеличивать начальную дозу.

При длительном лечении, в случае удовлетворительного терапевтического эффекта, рекомендуется прием 1 драже 1 раз/сут, а у некоторых больных дозу препарата можно уменьшить до 1 драже 1 раз через день. При каждом снижении дозы препарата необходим контроль АД. При проведении поддерживающей терапии не следует превышать дозы - 2 драже/сут .

Препарат предназначен для приготовления раствора для в/в инфузии после предварительного разведения в 0.9% растворе натрия хлорида.

1 ампула препарата объемом 10 мл содержит 300 мг тиоктовой кислоты.

В начале лечения препарат вводят в/в капельно в суточной дозе 600 мг (2 ампулы по 10 мл).

Растворителем для препарата может служить только 0.9% раствора натрия хлорида.

Для приготовления раствора содержимое 2 ампул объемом 10 мл разводят в 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно, медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).

Курс терапии составляет 2-4 недели. Далее следует перейти на поддерживающую терапию - прием тиоктовой кислоты в пероральных формах в суточной дозе 600 мг.

Препарат обладает светочувствительностью, в связи с чем раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Во время проведения инфузии следует защищать флакон с раствором от света (можно использовать светозащитные пакеты, алюминиевую фольгу). Приготовленный раствор необходимо хранить в защищенном от света месте и использовать в течение 6 ч после приготовления.

Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом.

• депрессия, болезнь Паркинсона, эпилепсия, сопутствующее проведение электросудорожной терапии;
• феохромоцитома, сопутствующее лечение ингибиторами МАО (МАО);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, эрозивный гастрит, неспецифический язвенный колит;
• стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада, внутрижелудочковая блокада;
• тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин), нефрит, уремия, нефросклероз;
• артериальная гипотензия, выраженный церебральный атеросклероз;
• тяжелые нарушения функции печени;
• болезнь Аддисона;
• гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия;
• гиперурикемия с клиническими проявлениями;
• закрытоугольная глаукома;
• нарушение кроветворения;
• беременность и период лактации;
• бронхиальная астма;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: сахарный диабет, подагра, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте и/или любому вспомогательному веществу препарата;
• беременность (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• период грудного вскармливания (отсутствует достаточный опыт применения препарата);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

В/в ведение препарата следует проводить с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, сухость во рту, боли в животе, тошнота, рвота, обострение течения язвенной болезни, снижение аппетита; редко — изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения при применении резерпина в дозе выше 1 мг/сут (количество, содержащееся в 10 таблетках Кристепин).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, снижение АД, цереброваскулярные нарушения, ортостатическая гипотензия, боль в груди.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, слабость, тревожность, нарушение концентрации внимания, бессонница, экстрапирамидные нарушения (тремор, ступор, синдром Паркинсона); так как в состав препарата входит резерпин, следует помнить о возможности появления депрессивных реакций (в том числе, тенденций к самоубийству) и депрессивного синдрома; такие симптомы появляются редко и только в случаях применения больших доз резерпина (более 1 мг/сутки, что соответствует содержанию резерпина более чем в 10 таблетках Кристепина).

Со стороны дыхательной системы: гиперемия и отек слизистой оболочки полости носа. Резерпин может вызывать симптомы бронхоспазма, однако такое действие появляется редко и, как правило, у больных с бронхиальной астмой или бронхообструктивным синдромом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения с симптомами геморрагического диатеза.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз, гиперурикемия, гипергликемия, незначительное увеличение содержания триглицеридов, холестерина.

Прочие: галакторея. При длительном применении в высоких дозах - парестезии, снижение либидо, снижение потенции, гинекомастия, нарушение мочеиспускания, спазм аккомодации, гиперемия конъюнктивы, гипотермия, мышечная слабость.

По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных). Корреляции частоты возникновения нежелательных реакций с полом или возрастом пациентов не наблюдается.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - петехиальные кровоизлияния в слизистые оболочки, кожу; геморрагическая сыпь (пурпура), тромбоцитопатия, гипокоагуляция.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (кожная сыпь, экзема, крапивница, кожный зуд); частота неизвестна - анафилактический шок, аутоиммунный инсулиновый синдром у пациентов с сахарным диабетом, который характеризуется частой гипогликемией в условиях наличия аутоантител к инсулину.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия (в связи с улучшением утилизации глюкозы), симптомы которой включают головокружение, повышенное потоотделение, головную боль, нарушение зрения.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменение или нарушение вкусовых ощущений, "приливы", судороги.

Со стороны органа зрения: очень редко - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; очень редко - боль в животе, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбофлебит; частота неизвестна - при быстром введении препарата возможны боль в области сердца, тахикардия.

Общие расстройства и нарушения в месте ведения: очень редко - слабость, чувство жжения в месте введения; частота неизвестна - аллергические реакции в месте введения (раздражение, гиперемия или припухлость).

Прочие: очень редко - при быстром в/в введении возможно самопроизвольно проходящее повышение внутричерепного давления (возникновение чувства тяжести в голове), затруднение дыхания, слабость.

Кристепин является комбинированным антигипертензивным препаратом, содержащим в своем составе 3 взаимодополняющих друг друга компонента.

Резерпин - симпатолитик, проникая в пресинаптические окончания постанглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпинефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Вызывает истощение запасов нейромедиатора и стойкое снижение АД. Способствует снижению концентрации в нейронах дофамина, серотонина и других нейромедиаторов, оказывая антипсихотическое действие. Ослабляет влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему, уменьшает ЧСС и ОПСС; сохраняет активность парасимпатической нервной системы; углубляет и усиливает физиологический сон, тормозит интерорецептивные рефлексы. Повышает перистальтику ЖКТ, увеличивает продукцию в желудке соляной кислоты; замедляет метаболические процессы в организме; урежает и углубляет дыхательные движения, вызывает миоз, гипотермию; снижает интенсивность обмена веществ. Оказывает положительное влияние на липидный и белковый обмен у больных артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом; увеличивает почечный кровоток, усиливает клубочковую фильтрацию.

Клопамид - сульфаниламидный диуретик средней силы действия, блокирует реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, выводит ионы натрия, калия, хлора и воду.

Дигидроэргокристин - дигидрированный алкалоид спорыньи, блокирует альфа-адренорецепторы, вызывает расширение сосудов, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Гипотензивный эффект препарата превосходит гипотензивный эффект каждого из компонентов в отдельности и действие любой комбинации из двух компонентов; начало действия — на 4-7 день, стойкий гипотензивный эффект достигается через 1-4 недели.

Тиоктовая кислота (альфа-липоевая кислота) - эндогенный антиоксидант прямого (связывает свободные радикалы) и непрямого действия. В качестве кофермента митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению содержания гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического действия близка к витаминам группы В. Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина. Оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие. Улучшает трофику нейронов.

При сахарном диабете тиоктовая кислота уменьшает образование конечных продуктов гликирования, улучшает эндоневральный кровоток, повышает содержание глутатиона до физиологического уровня, что в результате приводит к улучшению функционального состояния периферических нервных волокон при диабетической полиневропатии. Благодаря участию в метаболизме жиров, тиоктовая кислота увеличивает биосинтез фосфолипидов, в частности, фосфоинозитидов, восстанавливая повреждения клеточных мембран; нормализует энергетический обмен и проведение нервных импульсов.

Тиоктовая кислота устраняет токсическое влияние метаболитов алкоголя (ацетальдегида, пировиноградной кислоты), уменьшает эндоневральную гипоксию и ишемию, ослабляя проявления полиневропатии в виде парестезии, ощущения жжения, боли и онемения конечностей.

Таким образом, тиоктовая кислота оказывает антиоксидантное, нейротрофическое действие, улучшает метаболизм липидов.

Всасывание

Отдельные компоненты Кристепина всасываются после приема внутрь следующим образом: резерпин примерно на 30-40%, клопамид - около 90% и дигидроэргокристин - менее 25%. C_max в плазме крови достигается соответственно: для резерпина - 1-3 ч, для клопамида - около 2 ч, для дигидроэргокристина - около 1 ч.

Распределение

Отдельные компоненты Кристепина легко распространяются в организме (например, для дигидроэргокристина V_d составляет 52 л/кг). Связь с белками плазмы крови: для резерпина - не связывается, клопамид - около 46%, дигидроэргокристин - около 68%. Резерпин и дигидроэргокристин проникают через гематоэнцефалический барьер и через плацентарный.

Метаболизм

Резерпин и дигидроэргокристин интенсивно метаболизируются в печени до неактивных метаболитов. Клопамид не подвергается значительному метаболизму в печени.

Выведение

T_1/2 резерпина длительный и составляет в первой фазе - 4.5 ч, а во второй - около 271 ч. Путь выведения разный для отдельных компонентов: резерпин и дигидроэргокристин - неактивные метаболиты выводятся с мочой и калом, клопамид, в основном, почками.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь препарат быстро и полностью всасывается из ЖКТ, одновременный прием с пищей может снизить абсорбцию препарата. Прием препарата, согласно рекомендациям, за 30 мин до еды, позволяет избежать нежелательного взаимодействия с пищей, т.к. всасывание тиоктовой кислоты на момент приема пищи уже завершено. C_max тиоктовой кислоты в плазме крови достигается через 30 мин после приема препарата и составляет 4 мкг/мл. Абсолютная биодоступность тиоктовой кислоты составляет 20%.

Метаболизм и выведение

Тиоктовая кислота обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Основные пути метаболизма - окисление и конъюгация. Тиоктовая кислота и ее метаболиты выводятся почками (80-90%). T_1/2 - 25 мин.

Так как резерпин обладает тератогенным действием, применять препарат Кристепин при беременности не рекомендуется.

Кроме того, резерпин может вызвать опасные для плода артериальную гипотензию, брадикардию. У новорожденных резерпин может способствовать возникновению ринореи и отека слизистой оболочки носа, что ведет к затруднению дыхания и цианозу. Клопамид может вызывать тромбоцитопению у плода.

Препарат не следует применять в период лактации. Связано это, в основном, с проникновением в молоко резерпина и дигидроэргокристина.

Дигидроэргокристин может вызывать у новорожденных симптомы, напоминающие отравление спорыньей, а у матери тормозить/ослаблять лактацию.

Применение препарата во время беременности противопоказано в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения тиоктовой кислоты при беременности. Исследования репродуктивной токсичности не выявили рисков в отношении фертильности, влияния на развитие плода и каких-либо эмбриотоксических свойств препарата.

Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано ввиду отсутствия данных о проникновении тиоктовой кислоты в грудное молоко.

Поскольку эффект Кристепина развивается относительно медленно, дозировку не следует увеличивать чаще, чем 1 раз в неделю, в связи с возможностью появления выраженного снижения АД; необходимо соблюдать особую осторожность в случае совместного применения с другими антигипертензивными средствами; во время лечения периодически контролировать уровень АД для определения оптимального режима дозирования.

В период лечения может повышаться уровень глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови, рекомендуется проводить периодический контроль этих параметров, особенно у больных с нарушенной толерантностью глюкозы и гиперурикемией. Необходим контроль функции почек, особенно у больных с хронической почечной недостаточностью.

В случае возникновения брадикардии в период лечения, дозу препарата необходимо уменьшить или отменить препарат.

Во время лечения-необходим контроль калия в сыворотке крови. У большинства больных дополнительного назначения препаратов калия не требуется, при условии, что диета содержит достаточное-количество продуктов, богатых калием (фрукты, овощи, рыба, нежирный сыр и т.д.).

Следует соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой и бронхоспазмами, в случае обострения необходимо прекратить прием Кристепина. Не менее чем за 2 недели перед планируемым хирургическим вмешательством, следует прекратить прием препарата и заменить его другим антигипертензивным средством. Во время лечения не следует употреблять спиртные напитки.

Следует соответствующим образом модифицировать дозу Кристепина в случае одновременного применения других, взаимодействующих с ним лекарственных средств. За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии, следует отменить Кристепин.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Кристепин может нарушать способность пациента к быстрым реакциям, особенно в начале лечения. В период лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься любыми видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов с сахарным диабетом, особенно в начале лечения, необходим постоянный контроль концентрации глюкозы в плазме крови. В отдельных случаях может возникнуть необходимость снижения дозы гипогликемических средств. При возникновении симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, головная боль, расстройство зрения, тошнота) следует немедленно прекратить введение препарата.

При парентеральном введении возможно возникновение реакций гиперчувствительности. При появлении симптомов, таких как зуд, недомогание, следует немедленно прекратить введение препарата.

Во время лечения, а также, по возможности, в перерывах между курсами, необходимо воздерживаться от употребления алкоголя, т.к. терапевтический эффект тиоктовой кислоты ослабляется при воздействии алкоголя, а также является фактором риска развития и прогрессирования невропатии.

Препарат является светочувствительным, поэтому приготовленный раствор препарата следует защищать от воздействия света.

Описано несколько случаев развития у пациентов с сахарным диабетом на фоне приема тиоктовой кислоты аутоиммунного инсулинового синдрома, который характеризовался частой гипогликемией в условиях наличия аутоантител к инсулину. Возможность появления аутоиммунного инсулинового синдрома определяется наличием у пациентов гаплотипов HLA-DRB1*0406 и HLA-DRB1*0403.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами специально не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Октолипен рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Снижает эффективность пероральных гипогликемических лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, антикоагулянтов.

Повышает концентрацию лития в плазме крови (замедляя его выведение). Ослабляет действие противоэпилептических лекарственных средств и леводопы, холиноблокаторов, уменьшает анальгсзирующий эффект морфина.

Усиливает действие барбитуратов, этанола, лекарственных средств для ингаляционной анестезии, антигистаминных лекарственных средств.

Усиливает действие адреномиметиков прямого действия.

Барбитураты, этанол, бета-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры усиливают гипотензивное действие.

Глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, слабительные лекарственные средства уменьшают диуретический, гипотензивный эффекты, повышают риск развития гипокалиемии.

На фоне лечения ингибиторами МАО - усиление угнетающего действия на центральную нервную систему.

На фоне лечения препаратом ингибиторы МАО вызывают умеренную или тяжелую артериальную гипертензию, гиперрефлексию.

Антиаритмические средства - в случае гипокалиемии, которая может сопутствовать лечению, повышается риск токсического действия амиодарона, дизопирамида, хинидина; гипокалиемия ослабляет эффект лидокаина, мексилетина.

Не рекомендуется сочетание с допамином (усиление вазоконстрикторной реакции).

При совместном применении с дигоксином - повышается риск брадикардии; в случае гипокалиемии, которая может сопутствовать лечению, повышен риск усиления побочных реакций дигоксина.

При одновременном назначении тиоктовой кислоты и цисплатина отмечается снижение эффективности цисплатина.

Тиоктовая кислота связывает металлы, поэтому ее не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими металлы (например, препараты железа, магния, кальция). Согласно рекомендуемому способу применения, таблетки препарата Октолипен принимают за 30 мин до завтрака, тогда как препараты, содержащие металлы, следует принимать в обед или вечером. По этой же причине в период лечения рекомендуется употребление молочных продуктов только во второй половине дня.

При одновременном применении тиоктовой кислоты и инсулина или пероральных гипогликемических препаратов их действие может усиливаться, поэтому рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале терапии тиоктовой кислотой.

В отдельных случаях допустимо уменьшение дозы гипогликемических препаратов во избежание развития симптомов гипогликемии.

Этанол и его метаболиты ослабляют действие тиоктовой кислоты.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мышечная слабость, головокружение, головная боль, выраженное снижение АД, брадикардия, аритмии, депрессия, гипорефлексия спутанность сознания и кома.

Лечение: в качестве первой помощи, если больной в сознании, следует вызвать рвоту, сделать промывание желудка или дать активированный уголь. Проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, коррекцию водно-электролитного баланса.

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота. В тяжелых случаях (при приеме тиоктовой кислоты в дозе 10-40 г): психомоторное возбуждение или помутнение сознания, генерализованные судороги, выраженные нарушения кислотно-щелочного баланса, лактоацидоз, гипогликемия (вплоть до развития комы), острый некроз скелетных мышц, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), гемолиз, подавление деятельности костного мозга, полиорганная недостаточность.

Лечение: при подозрении на существенную передозировку тиоктовой кислотой рекомендуется экстренная госпитализация и немедленное применение мер в соответствии с общими принципами, принятыми при случайном отравлении. Терапия - симптоматическая. Лечение генерализованных судорог, лактоацидоза и других угрожающих жизни последствий передозировки должно проводиться в соответствии с принципами современной интенсивной терапии. Специфического антидота нет. Гемодиализ, методы гемоперфузии или гемофильтрации в рамках форсированного выведения тиоктовой кислоты не эффективны.