Амиодарон и Бортезомиб

Профилактика рецидивов

Угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).

Наджелудочковых пароксизмальных тахикардий:

• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с органическими заболеваниями сердца;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных без органических заболевани сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны, или имеются противопоказания к их применению;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердии.

Профилактика внезапной аритмической смерти у больных группы высокого риска

• больные после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 ч, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%);

Амиодарон может использоваться при лечении нарушений ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и /или нарушениями функции левого желудочка.

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Препарат следует принимать только по назначению врача!

Таблетки принимают внутрь, до приема пищи, запивая.достаточным количеством воды.

Нагрузочная («насыщающая») доза

В стационаре: начальная доза (разделенная на несколько приемов) составляет 600-800 мг/сутки (до максимальной дозы 1200 мг) до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 8-10 дней).

Амбулаторно: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет 600-800 мг/сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 10-14 дней).

Поддерживающая доза

При поддерживающем лечении применяется наименьшая эффективная доза в зависимости от индивидуальной реакции пациента и обычно составляет 100-400 мг/сутки (1 -2 таблетки) в 1 -2 приема.

Вследствие длительного периода полувыведения препарат можно принимать через день или делать перерыв в приеме препарата - 2 дня в неделю.

Средняя терапевтическая разовая доза - 200 мг.

Средняя терапевтическая суточная доза - 400 мг.

Максимальная разовая доза - 400 мг.

Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м² 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

• синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия и синоатриальная блокада, при отсутствии искусственного водителя ритма (риск «остановки» синусового узла);
• атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады (при отсутствии искусственного водителя ритма -кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
• интерстициальные болезни легких;
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• одновременный прием с препаратами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointe): антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид), антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол; другие (не антиаритмические) средства, такие как, бепридил; винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд; сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; макролидные антибиотики (в частности эритромицин при внутривенном введении, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), выраженной артериальной гипотензей, коллапсом, кардиогенным шоком, AV блокадой I степени, печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбцией, у пациентов пожилого возраста (высокий риск развития выраженной брадикардии).

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 10%, частые - от 1 до 10%, не частые - от 0.1% до 1%, редкие - от 0.01 до 0.1%, очень редкие - менее 0.01%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

частые: умеренная брадикардия (дозозависимая);

не частые: синоатриальная и AV блокада различных степеней, проаритмогенное действие (возникновение новых или усугубление имеющихся аритмий, в т.ч. с остановкой сердца);

очень редкие: выраженная брадикардия, остановка синусового узла (у пациентов с , дисфункцией синусового узла и пожилых пациентов), прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном применении), фибрилляция/трепетание желудочков.

Со стороны пищеварительной системы

очень частые: тошнота, рвота, снижение аппетита, притупление или потеря вкусовых ощущений, дисгезия (металлический привкус во рту), ощущение тяжести в эпи-гастрии, изолированное повышение активности «печеночных» трансаминаз (в 1,5-3 раза выше нормы), обычно умеренное и снижающееся при уменьшении дозы или даже спонтанно;

частые: острый токсический гепатит с повышением активности «печеночных» трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, в т.ч. фатальной;

очень редкие: хроническая печеночная недостаточность (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), в т.ч. фатальная, панкреатит.

Со стороны дыхательной системы

частые: интерстициальный или альвеолярный пневмонит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, в т.ч. с летальным исходом, плеврит, легочной фиброз;

очень редкие: бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью (особенно у пациентов с бронхиальной астмой), острый респираторный синдром, в т.ч. с летальным исходом; легочное кровотечение.

Со стороны органов чувств

очень частые: микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липи-дов, включая липофусцин (жалобы на появление цветного ореола или нечеткости контуров предметов при ярком освещении), скотома, перерождение желтого пятна, фоточувствительность и перерождение роговицы;

очень редкие: неврит зрительного нерва/зрительная нейропатия;

Со стороны обмена веществ

частые: гипотиреоз, гипертиреоз;

очень редкие: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны кожных покровов

очень частые: фоточувствительность;

частые: сероватая или голубоватая пигментация кожи (при длительном применении; исчезает после прекращения приема препарата);

очень редкие: эритема (при одновременной лучевой терапии), кожная сыпь, эксфо-лиативный дерматит (связь с приемом препарата не установлена), мультиформная эритема и синдром Стнвенса-Джонса, алопеция.

Со стороны ЦНС

частые: тремор и другие экстрапирамидные симптомы, нарушения сна, в т.ч. «кошмарные» сновидения;

редкие: периферическая нсйропатия (сенсомоторная, моторная, смешанная) и/или миопатия, обычно обратимые после отмены препарата;

очень редкие: мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), головная боль.

Прочие

очень редкие: периферические отеки, анафилактический шок, васкулит, эпидидимит, импотенция (связь с приемом препарата не установлена), миопатия, тромбоцитопения, гемолитическая или апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, васку-литы, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко - ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто - трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко - снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко - пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто - боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто - острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко - ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто - полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто - параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног"; редко - энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко - симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания - признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто - возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, дизурия; нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко - офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто - мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто - увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто - боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто - астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто - невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко - герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Амиодарон относится к III классу антиаритмических препаратов (ингибитор реполяризации). Обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, так как помимо свойств антиаритмиков III класса (блокада калиевых каналов) он обладает эффектами антиаритмиков I класса (блокада натриевых каналов), антиаритмиков IV класса (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-блокирующим действием. Обладает также антиангинальным, коронарорасширяющим, альфа- и бета-адреноблокирующим эффектами.

Антиаритмическое действие обусловлено влиянием на электрофизиологические процессы миокарда; удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов (удлиняет интервал QT), увеличивая эффективный рефрактерный период предсердий, желудочков, атриовентрикулярного (AV) узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, добавочньрс путей проведения возбуждения, но не оказывает влияния на резкость и амплитуду деполяризации. Подобное увеличение потенциала действия, ассоциированное исключительно с Фазой 3, является следствием замедления исходящего тока ионов калия (Класс III, В. Уиллиамс).

Блокируя «быстрые» натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмиков I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла, вызывая брадикардию, угнетает AV проведение (эффект антиаритмиков IV класса). Этот эффект не антагонизируется атропином.

Антиангинальный эффект обусловлен коронарорасширяющим и антиадренергическим действием. Снижает потребность миокарда в кислороде из-за умеренного снижения периферического сосудистого сопротивления и урежения частоты сердечных сокращений. Увеличивает коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру коронарных артерий.

Оказывает тормозящее влияние на альфа- и бета-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, сопротивление коронарных сосудов; повышает энергетические резервы миокарда (за счет увеличения содержания креатинсульфата, аденозина и гликогена). Снижает давления в аорте и периферической резистентности, способствуя поддержанию минутного объема.

Другие свойства

Не оказывает значимого инотропного эффекта на миокард, ни в норме, ни при сердечной недостаточности.

По своей структуре подобен тиреоидным гормонам. Содержание йода составляет около 37% его молекулярного веса. Влияет на обмен тиреоидных гормонов, подавляет превращение Т4 в Т3 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

Начало действия (даже при использовании «нагрузочных» доз) - от 2-3 дней до 2-3 месяцев, длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев (определяется в плазме крови на протяжении 9 месяцев после прекращения его приема). Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Абсорбция медленная и вариабельная, биодоступность - 30-80% (среднее значение около 50%). После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 3-7 ч.

Диапазон терапевтической концентрации препарата в плазме крови - 1-2,5 мг/л (но при определении дозы необходимо иметь в виду и клиническую картину). Время достижения насыщающей дозы в сыворотке крови от нескольких дней до нескольких недель (в зависимости от индивидуальных особенностей).

Распределение

Объем распределения - 60 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Амиодарон - молекула, для которой характерно медленное время распространения по организму и выраженная афинность к тканям. Обладает высоким сродством к жировой ткани и органам с хорошим кровоснабжением (концентрация в жировой ткани, печени, почках, миокарде выше, чем в плазме крови - соответственно, в 300, 200,50 и 34 раза).

Связь с белками плазмы крови- 90% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, секретируется с грудным молоком (25% дозы, полученной матерью).

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может, усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно, также путем дейодирования (при дозе 200 мг выделяется за 24 ч - примерно 6 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80% концентраций амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени.

Учитывая способность к кумуляции и связанную с этим большую вариабельность фармакокинетических параметров, данные по периоду полувыведения противоречивы.

Выведение амиодарона после приема внутрь осуществляется в 2 фазы: начальный период - 4-21 ч, во второй фазе T_1/2 - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, т.к., возможно, необходим; по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой концентрации амиодарона в плазме крови, в то время как полное выведение может продлиться до 9 месяцев).

Выводится с желчью (85-95%), почками выводится менее 1% принятой внутрь дозы (поэтому, в связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона).

Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.

В виду особенности фармакокинетики амиодарона, препарат необходимо применять в высоких нагрузочных дозах.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в первом триместре беременности. Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба. Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, Амиодарон Сандоз не рекомендуется применять в период беременности, за исключением особых случаев когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Амиодарон выделяется с грудным молоком в значительном количестве, поэтому препарат противопоказан к применению в период лактации. При необходимости назначения препарата в этот период грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском возрасте.

Перед началом терапии Амиодарон Сандоз необходимо провести электрокардиографическое исследование, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), и концентрацию электролитов в плазме крови, регулярно проводить офтальмологическое обследование.

Частота и тяжесть побочных явлений зависят от дозы препарата Амиодарон Сандоз, поэтому следует применять минимальные эффективные поддерживающие дозы.

Во время терапии Амиодарон Сандоз необходимо регулярно контролировать показатели электрокардиографии (каждые 3 месяца) и активность «печеночных» трансаминаз и другие показатели функции печени, а также функцию щитовидной железы (в том числе и в течение нескольких месяцев после отмены препарата), рентгенологическое исследование легких (каждые 6 месяцев) и функциональные легочные пробы.

При возникновении в процессе лечения препаратом Амиодарон Сандоз одышки и сухого кашля с или без ухудшения общего состояния (повышенная утомляемость, повышение температуры тела) необходимо проведение рентгенологического исследования грудной клетки на предмет возможного развития интерстициального пневмонита. В случае его развития препарат отменяют. При ранней отмене препарата (с или без лечения глюкокортикостероидами) эти явления, как правило, обратимы.

Клинические проявления обычно исчезают через 3-4 недели, восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

Перед проведением хирургического вмешательства необходимо поставить в известность врача-анестезиолога о приеме препарата Амиодарон Сандоз (риск усиления гемодинамического эффекта общих и местных анестетиков).

У пациентов длительно получающих лечение Амиодарон Сандоз по поводу нарушений ритма сердца сообщалось о случаях повышения частоты фибрилляции желудочков и/или увеличения порога срабатывания кардиостимулятора или имплантированного дефибриллятора, что может снижать их эффективность. Поэтому перед началом и во время лечения препаратом Амиодарон Сандоз следует регулярно проверять правильность их функционирования.

Вследствие удлинения периода реполяризации желудочков сердца, фармакологическое действие Амиодарон Сандоз вызывает определенные изменения на ЭКГ: удлинение интервала QT, QTc (корригированного), возможно появление U волн. Допустимое удлинение интервала QT - не более 450 мс или не более чем на 25% от исходной величины. Эти изменения не являются проявлением токсического действия препарата, однако, требуют контроля для коррекции дозы и оценки возможного проаритмогенного действия.

При развитии AV блокады II-III степени, синоатриальной блокады или двухпучковой внутрижелудочковой блокады, лечение Амиодароном Сандоз должно быть прекращено. При возникновении AV блокады I степени необходимо усилить наблюде-
ние за пациентом.

При возникновении нарушения зрения (нечеткость зрительного восприятия, снижение остроты зрения) необходимо провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна. При развитии оптической нейропатии или неврита зрительного нерва, лечение препаратом Амиодарон Сандоз прекращают (риск развития слепоты).

При развитии периферической сенебмоторной нейропатии и/или миопатии препарат Амиодарон Сандоз отменяют и симптомы регрессируют в течении нескольких месяцев (в отдельных случаях могут оказаться не полностью обратимыми).
Безопасность и эффективность применения Амиодарон Сандоз у детей не установлены, начало и продолжительность эффекта у них могут быть меньше, чем у взрослых.

Препарат Амиодарон Сандоз содержит йод, поэтому может оказывать влияние на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе.

При приеме препарата рекомендуется избегать УФ излучения (солнце или солярий) или применять защитные меры (например, солнцезащитный крем).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможного замедления скорости реакции вследствие развития головной боли, нарушения зрения и т.п. побочных эффектов, рекомендуется соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Лекарственное взаимодействие амиодарона с другими препаратами возможно даже через несколько месяцев после окончания его применения за счет длительного T_1/2.

При одновременном применении амиодарона и антиаритмических средств класса I А (в т.ч. дизопирамида) увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и увеличивается риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт".

При одновременном применении амиодарона со слабительными средствами, которые могут вызывать гипокалиемию, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Средства, вызывающие гипокалиемию, включая диуретики, кортикостероиды, амфотерицин В (в/в), тетракозактид при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении средств для общей анестезии, оксигенотерапии возникает риск развития брадикардии, артериальной гипотензии, нарушений проводимости, уменьшения ударного объема сердца, что, по-видимому, обусловлено аддитивным кардиодепрессивным и вазодилатирующим эффектами.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, фенотиазины, астемизол, терфенадин вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии, особенно типа "пируэт".

При одновременном применении варфарина, фенпрокумона, аценокумарола усиливается антикоагулянтное действие и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении винкамина, сультоприда, эритромицина (в/в), пентамидина (в/в, в/м) повышается риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении возможно повышение концентрации декстрометорфана в плазме крови вследствие уменьшения скорости его метаболизма в печени, что обусловлено ингибированием активности изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 под влиянием амиодарона и замедлением выведения декстрометорфана из организма.

При одновременном применении дигоксина значительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови за счет снижения его клиренса и, вследствие этого, увеличивается риск развития дигиталисной интоксикации.

При одновременном применении дилтиазема, верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Описан случай повышения концентрации амиодарона в плазме крови при его одновременном применении с индинавиром. Полагают, что ритонавир, нелфинавир, саквинавир будут оказывать подобное действие.

При одновременном применении колестирамина уменьшается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие его связывания с колестирамином и уменьшения абсорбции из ЖКТ.

Имеются сообщения о повышении концентрации лидокаина в плазме крови при одновременном применении с амиодароном и развитии судорог, по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма лидокаина под влиянием амиодарона.

Полагают, что возможен синергизм в отношении угнетающего действия на синусовый узел.

При одновременном применении лития карбоната возможно развитие гипотиреоидизма.

При одновременном применении прокаинамида увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида и усиление побочных эффектов.

При одновременном применении пропранолола, метопролола, соталола возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении тразодона описан случай развития аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении хинидина увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации хинидина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

При одновременном применении описан случай усиления побочных эффектов клоназепама, что, по-видимому, обусловлено его кумуляцией вследствие ингибирования окислительного метаболизма в печени под влиянием амиодарона.

При одновременном применении цизаприда значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, риск развития нефротоксичности.

Описан случай легочной токсичности при одновременном применении циклофосфамида в высоких дозах и амиодарона.

Повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина и других ингибиторов микросомальных ферментов печени.

Полагают, что вследствие ингибирования под влиянием амиодарона ферментов печени, при участии которых происходит метаболизм фенитоина, возможно повышение концентрации последнего в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина повышается скорость метаболизма амиодарона в печени и происходит уменьшение его концентрации в плазме крови.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

Симптомы: синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия, пароксизмальная тахикардия типа «пируэт», усиление симптомов хронической сердечной недостаточности, нарушения функции печени, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка и прием активированного угля, в случае если препарат принят недавно; симптоматическая терапия (при брадикардии — бета-адреностимуляторы или постановка кардиостимулятора; при тахикардии типа «пируэт» - в/в введение солей магния или кардиостимуляция). Специфического антидота нет, гемодиализ неэффективен.