Амиодарон и Валсартан+Гидрохлоротиазид

Профилактика рецидивов

Угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).

Наджелудочковых пароксизмальных тахикардий:

• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с органическими заболеваниями сердца;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных без органических заболевани сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны, или имеются противопоказания к их применению;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердии.

Профилактика внезапной аритмической смерти у больных группы высокого риска

• больные после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 ч, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%);

Амиодарон может использоваться при лечении нарушений ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и /или нарушениями функции левого желудочка.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Препарат следует принимать только по назначению врача!

Таблетки принимают внутрь, до приема пищи, запивая.достаточным количеством воды.

Нагрузочная («насыщающая») доза

В стационаре: начальная доза (разделенная на несколько приемов) составляет 600-800 мг/сутки (до максимальной дозы 1200 мг) до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 8-10 дней).

Амбулаторно: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет 600-800 мг/сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 10-14 дней).

Поддерживающая доза

При поддерживающем лечении применяется наименьшая эффективная доза в зависимости от индивидуальной реакции пациента и обычно составляет 100-400 мг/сутки (1 -2 таблетки) в 1 -2 приема.

Вследствие длительного периода полувыведения препарат можно принимать через день или делать перерыв в приеме препарата - 2 дня в неделю.

Средняя терапевтическая разовая доза - 200 мг.

Средняя терапевтическая суточная доза - 400 мг.

Максимальная разовая доза - 400 мг.

Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Перед началом терапии необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения.

Рекомендуется подбор дозы комбинации в зависимости от индивидуального антигипертензивного эффекта. Для снижения риска резкого снижения АД и проявления других нежелательных явлений рекомендуется постепенно повышать дозу комбинации на каждом из этапов подбора дозы.

В случаях, когда это приемлемо, у пациентов с неадекватным контролем АД при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом возможен переход на комбинацию с фиксированными дозами активных компонентов с предшествующим этапом титрования доз валсартана и гидрохлоротиазида.

Начальная доза - 80 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут. При недостаточной эффективности, можно применять комбинацию 160 мг + валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида. При отсутствии адекватного контроля АД доза комбинации может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза - 320 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида или 320 мг валсартана + 25 мг гидрохлоротиазида.

Максимальное снижение АД обычно достигается за 2-4 недели терапии. Однако некоторым пациентам может потребоваться от 4 до 8 недель лечения для достижения адекватного контроля АД. Это следует принимать во внимание в период титрования дозы.

• синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия и синоатриальная блокада, при отсутствии искусственного водителя ритма (риск «остановки» синусового узла);
• атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады (при отсутствии искусственного водителя ритма -кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
• интерстициальные болезни легких;
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• одновременный прием с препаратами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointe): антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид), антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол; другие (не антиаритмические) средства, такие как, бепридил; винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд; сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; макролидные антибиотики (в частности эритромицин при внутривенном введении, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), выраженной артериальной гипотензей, коллапсом, кардиогенным шоком, AV блокадой I степени, печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбцией, у пациентов пожилого возраста (высокий риск развития выраженной брадикардии).

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• беременность, планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;
• повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторами АПФ.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержаших заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, гепарин).

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, с состояниями, сопровождающимися водно-электролитными нарушениями: нефропатии сопровождающейся потерей солей, и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипокальциемией.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с выраженным дефицитом в организме натрия и/или со сниженным ОЦК (например, получающих высокие дозы диуретиков), с умеренно выраженными нарушениями функции печени, хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации NYНA), митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, системной красной волчанкой, первичным гиперальдостеронизмом, сахарным диабетом, гиперурикемией, гиперхолестеринемией и триглицеридемией, с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей и холестазом, у пациентов с закрытоугольной глаукомой, а также у пациентов после трансплантации почки.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 10%, частые - от 1 до 10%, не частые - от 0.1% до 1%, редкие - от 0.01 до 0.1%, очень редкие - менее 0.01%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

частые: умеренная брадикардия (дозозависимая);

не частые: синоатриальная и AV блокада различных степеней, проаритмогенное действие (возникновение новых или усугубление имеющихся аритмий, в т.ч. с остановкой сердца);

очень редкие: выраженная брадикардия, остановка синусового узла (у пациентов с , дисфункцией синусового узла и пожилых пациентов), прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном применении), фибрилляция/трепетание желудочков.

Со стороны пищеварительной системы

очень частые: тошнота, рвота, снижение аппетита, притупление или потеря вкусовых ощущений, дисгезия (металлический привкус во рту), ощущение тяжести в эпи-гастрии, изолированное повышение активности «печеночных» трансаминаз (в 1,5-3 раза выше нормы), обычно умеренное и снижающееся при уменьшении дозы или даже спонтанно;

частые: острый токсический гепатит с повышением активности «печеночных» трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, в т.ч. фатальной;

очень редкие: хроническая печеночная недостаточность (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), в т.ч. фатальная, панкреатит.

Со стороны дыхательной системы

частые: интерстициальный или альвеолярный пневмонит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, в т.ч. с летальным исходом, плеврит, легочной фиброз;

очень редкие: бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью (особенно у пациентов с бронхиальной астмой), острый респираторный синдром, в т.ч. с летальным исходом; легочное кровотечение.

Со стороны органов чувств

очень частые: микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липи-дов, включая липофусцин (жалобы на появление цветного ореола или нечеткости контуров предметов при ярком освещении), скотома, перерождение желтого пятна, фоточувствительность и перерождение роговицы;

очень редкие: неврит зрительного нерва/зрительная нейропатия;

Со стороны обмена веществ

частые: гипотиреоз, гипертиреоз;

очень редкие: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны кожных покровов

очень частые: фоточувствительность;

частые: сероватая или голубоватая пигментация кожи (при длительном применении; исчезает после прекращения приема препарата);

очень редкие: эритема (при одновременной лучевой терапии), кожная сыпь, эксфо-лиативный дерматит (связь с приемом препарата не установлена), мультиформная эритема и синдром Стнвенса-Джонса, алопеция.

Со стороны ЦНС

частые: тремор и другие экстрапирамидные симптомы, нарушения сна, в т.ч. «кошмарные» сновидения;

редкие: периферическая нсйропатия (сенсомоторная, моторная, смешанная) и/или миопатия, обычно обратимые после отмены препарата;

очень редкие: мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), головная боль.

Прочие

очень редкие: периферические отеки, анафилактический шок, васкулит, эпидидимит, импотенция (связь с приемом препарата не установлена), миопатия, тромбоцитопения, гемолитическая или апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, васку-литы, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Указанные ниже побочные эффекты приведены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нежелательные явления носили в целом слабовыраженный и преходящий характер.

Комбинация валсартан/гидрохлоротиазид

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия; очень редко - головокружение; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель; частота неизвестна - некардиогенный отек легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота; очень редко -диарея.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия; очень редко - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции почек.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, повышение креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение азота мочевины крови.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость; очень редко - носовое кровотечение, вирусная инфекция, лихорадка.

В клинической практике применения комбинации валсартан/гидрохлоротиазид также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна): боль в животе, боли в верхней части живота, тревога, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в т.ч. острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением каждого компонента в отдельности.

Валсартан

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.

В клинической практике применения валсартана также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна) у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения (иногда в сочетании с пурпурой); очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида); часто - гипомагниемия и гиперурикемия, редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета; очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Нарушения психики: редко - депрессия, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения); частота неизвестна - острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмия; часто - ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница или другие формы кожной сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна - многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - мышечные спазмы.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - гипертермия, астения.

Амиодарон относится к III классу антиаритмических препаратов (ингибитор реполяризации). Обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, так как помимо свойств антиаритмиков III класса (блокада калиевых каналов) он обладает эффектами антиаритмиков I класса (блокада натриевых каналов), антиаритмиков IV класса (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-блокирующим действием. Обладает также антиангинальным, коронарорасширяющим, альфа- и бета-адреноблокирующим эффектами.

Антиаритмическое действие обусловлено влиянием на электрофизиологические процессы миокарда; удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов (удлиняет интервал QT), увеличивая эффективный рефрактерный период предсердий, желудочков, атриовентрикулярного (AV) узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, добавочньрс путей проведения возбуждения, но не оказывает влияния на резкость и амплитуду деполяризации. Подобное увеличение потенциала действия, ассоциированное исключительно с Фазой 3, является следствием замедления исходящего тока ионов калия (Класс III, В. Уиллиамс).

Блокируя «быстрые» натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмиков I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла, вызывая брадикардию, угнетает AV проведение (эффект антиаритмиков IV класса). Этот эффект не антагонизируется атропином.

Антиангинальный эффект обусловлен коронарорасширяющим и антиадренергическим действием. Снижает потребность миокарда в кислороде из-за умеренного снижения периферического сосудистого сопротивления и урежения частоты сердечных сокращений. Увеличивает коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру коронарных артерий.

Оказывает тормозящее влияние на альфа- и бета-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, сопротивление коронарных сосудов; повышает энергетические резервы миокарда (за счет увеличения содержания креатинсульфата, аденозина и гликогена). Снижает давления в аорте и периферической резистентности, способствуя поддержанию минутного объема.

Другие свойства

Не оказывает значимого инотропного эффекта на миокард, ни в норме, ни при сердечной недостаточности.

По своей структуре подобен тиреоидным гормонам. Содержание йода составляет около 37% его молекулярного веса. Влияет на обмен тиреоидных гормонов, подавляет превращение Т4 в Т3 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

Начало действия (даже при использовании «нагрузочных» доз) - от 2-3 дней до 2-3 месяцев, длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев (определяется в плазме крови на протяжении 9 месяцев после прекращения его приема). Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Ангиотензин II является активным гормоном РААС и образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке ионов натрия.

Валсартан - активный специфический блокатор рецепторов ангиотензина II. Он избирательно блокирует рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за вазопрессорное действие ангиотензина II. Увеличение в сыворотке крови концентрации ангиотензина II вследствие блокады валсартаном AT₁-рецепторов может приводить к стимуляции незаблокированных АТ₂-рецепторов, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ₁-рецепторов.

Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Т.к. валсартан не ингибирует АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и вызывающий разрушение брадикинина, развитие побочных эффектов, связанных с накоплением брадикинина, маловероятно.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Cl^-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Cl^- в данной системе. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение ОЦК, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Абсорбция медленная и вариабельная, биодоступность - 30-80% (среднее значение около 50%). После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 3-7 ч.

Диапазон терапевтической концентрации препарата в плазме крови - 1-2,5 мг/л (но при определении дозы необходимо иметь в виду и клиническую картину). Время достижения насыщающей дозы в сыворотке крови от нескольких дней до нескольких недель (в зависимости от индивидуальных особенностей).

Распределение

Объем распределения - 60 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Амиодарон - молекула, для которой характерно медленное время распространения по организму и выраженная афинность к тканям. Обладает высоким сродством к жировой ткани и органам с хорошим кровоснабжением (концентрация в жировой ткани, печени, почках, миокарде выше, чем в плазме крови - соответственно, в 300, 200,50 и 34 раза).

Связь с белками плазмы крови- 90% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, секретируется с грудным молоком (25% дозы, полученной матерью).

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может, усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно, также путем дейодирования (при дозе 200 мг выделяется за 24 ч - примерно 6 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80% концентраций амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени.

Учитывая способность к кумуляции и связанную с этим большую вариабельность фармакокинетических параметров, данные по периоду полувыведения противоречивы.

Выведение амиодарона после приема внутрь осуществляется в 2 фазы: начальный период - 4-21 ч, во второй фазе T_1/2 - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, т.к., возможно, необходим; по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой концентрации амиодарона в плазме крови, в то время как полное выведение может продлиться до 9 месяцев).

Выводится с желчью (85-95%), почками выводится менее 1% принятой внутрь дозы (поэтому, в связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона).

Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.

В виду особенности фармакокинетики амиодарона, препарат необходимо применять в высоких нагрузочных дозах.

При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в первом триместре беременности. Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба. Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, Амиодарон Сандоз не рекомендуется применять в период беременности, за исключением особых случаев когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Амиодарон выделяется с грудным молоком в значительном количестве, поэтому препарат противопоказан к применению в период лактации. При необходимости назначения препарата в этот период грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Перед началом терапии Амиодарон Сандоз необходимо провести электрокардиографическое исследование, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), и концентрацию электролитов в плазме крови, регулярно проводить офтальмологическое обследование.

Частота и тяжесть побочных явлений зависят от дозы препарата Амиодарон Сандоз, поэтому следует применять минимальные эффективные поддерживающие дозы.

Во время терапии Амиодарон Сандоз необходимо регулярно контролировать показатели электрокардиографии (каждые 3 месяца) и активность «печеночных» трансаминаз и другие показатели функции печени, а также функцию щитовидной железы (в том числе и в течение нескольких месяцев после отмены препарата), рентгенологическое исследование легких (каждые 6 месяцев) и функциональные легочные пробы.

При возникновении в процессе лечения препаратом Амиодарон Сандоз одышки и сухого кашля с или без ухудшения общего состояния (повышенная утомляемость, повышение температуры тела) необходимо проведение рентгенологического исследования грудной клетки на предмет возможного развития интерстициального пневмонита. В случае его развития препарат отменяют. При ранней отмене препарата (с или без лечения глюкокортикостероидами) эти явления, как правило, обратимы.

Клинические проявления обычно исчезают через 3-4 недели, восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

Перед проведением хирургического вмешательства необходимо поставить в известность врача-анестезиолога о приеме препарата Амиодарон Сандоз (риск усиления гемодинамического эффекта общих и местных анестетиков).

У пациентов длительно получающих лечение Амиодарон Сандоз по поводу нарушений ритма сердца сообщалось о случаях повышения частоты фибрилляции желудочков и/или увеличения порога срабатывания кардиостимулятора или имплантированного дефибриллятора, что может снижать их эффективность. Поэтому перед началом и во время лечения препаратом Амиодарон Сандоз следует регулярно проверять правильность их функционирования.

Вследствие удлинения периода реполяризации желудочков сердца, фармакологическое действие Амиодарон Сандоз вызывает определенные изменения на ЭКГ: удлинение интервала QT, QTc (корригированного), возможно появление U волн. Допустимое удлинение интервала QT - не более 450 мс или не более чем на 25% от исходной величины. Эти изменения не являются проявлением токсического действия препарата, однако, требуют контроля для коррекции дозы и оценки возможного проаритмогенного действия.

При развитии AV блокады II-III степени, синоатриальной блокады или двухпучковой внутрижелудочковой блокады, лечение Амиодароном Сандоз должно быть прекращено. При возникновении AV блокады I степени необходимо усилить наблюде-
ние за пациентом.

При возникновении нарушения зрения (нечеткость зрительного восприятия, снижение остроты зрения) необходимо провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна. При развитии оптической нейропатии или неврита зрительного нерва, лечение препаратом Амиодарон Сандоз прекращают (риск развития слепоты).

При развитии периферической сенебмоторной нейропатии и/или миопатии препарат Амиодарон Сандоз отменяют и симптомы регрессируют в течении нескольких месяцев (в отдельных случаях могут оказаться не полностью обратимыми).
Безопасность и эффективность применения Амиодарон Сандоз у детей не установлены, начало и продолжительность эффекта у них могут быть меньше, чем у взрослых.

Препарат Амиодарон Сандоз содержит йод, поэтому может оказывать влияние на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе.

При приеме препарата рекомендуется избегать УФ излучения (солнце или солярий) или применять защитные меры (например, солнцезащитный крем).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможного замедления скорости реакции вследствие развития головной боли, нарушения зрения и т.п. побочных эффектов, рекомендуется соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Изменения содержания электролитов сыворотки крови

Валсартан. При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Гидрохлоротиазид. Тиазидные диуретики из-за способности снижать содержание калия и магния в сыворотке крови должны с осторожностью применяться у пациентов с состояниями, сопровождающимися электролитными нарушениями: нефропатия, сопровождающаяся потерей солей, и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. При возникновении клинических проявлений гипокалиемии (мышечной слабости, парезов, изменений показателей ЭКГ) лечение данной комбинацией следует прекратить. Перед началом применения комбинации необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Всем пациентам, принимающим препараты, содержащие тиазидные диуретики, необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови, в особенности калия.

При применении комбинации следует учитывать способность тиазидных диуретиков вызывать гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз, а также усугублять имеющуюся гипонатриемию. Гипонатриемия в этих случаях редко сопровождается неврологической симптоматикой. Необходим регулярный контроль содержания натрия в плазме крови.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК. У пациентов, получающих тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, необходимо наблюдать за появлением клинических симптомов дефицита натрия в организме и/или снижения ОЦК. У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях после начала терапии комбинацией может развиваться выраженное снижение АД, сопровождающееся клиническими проявлениями. До начала лечения комбинацией необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в противном случае лечение необходимо начинать под строгим врачебным контролем.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием комбинации может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов данную комбинацию следует применять с осторожностью.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме комбинации у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушение функции почек

Пациентам со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²) изменений дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек при приеме комбинации требуется периодический мониторинг концентрации калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени без сопутствующих явлений холестаза препарат комбинацию следует применять с осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (по классификации NYHA ), в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью), терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Обследование пациентов с недостаточностью кровообращения и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, должно включать исследование функции почек.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения об обострении и ухудшении течения заболеваний соединительной ткани (например, системной красной волчанки) при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и развитию подагры у предрасположенных пациентов.

Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция почками и могут вызывать незначительное повышение содержания кальция в плазме крови при отсутствии сопутствующих нарушений обмена кальция. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии тиазидным диуретиком (>12 мг/дл) или не отвечающая на отмену препарата может свидетельствовать о наличии сопутствующего нарушения обмена кальция. У нескольких пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией на фоне длительного применения тиазидных диуретиков определяли патологические изменения в паращитовидных железах.

До проведения исследования паращитовидных желез необходимо отменить прием тиазидных диуретиков.

Реакции гиперчувствительности

Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее часто отмечалось у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе.

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых складок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т. ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека комбинацию следует немедленно отменить, дальнейшее применение комбинации противопоказано.

Реакции фоточувствительности

При приеме тиазидных диуретиков сообщалось о развитии реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности рекомендуется прекратить прием комбинации. В случае необходимости возобновления приема диуретика необходимо избегать воздействия УФ излучения.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Фактором риска острого развития закрытоугольной глаукомы могу быть данные анамнеза об аллергических реакциях на сульфаниламид и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Дополнительное медикаментозное или хирургической лечение может потребоваться, если внутриглазное давление после отмены препарата не снижается.

Результаты допинг-контроля

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии данной комбинацией возможны головокружение или обморок, с осторожностью следует применять у пациентов, которые занимаются управлением транспортных средств и другими потенциально опасными видами деятельности.

Лекарственное взаимодействие амиодарона с другими препаратами возможно даже через несколько месяцев после окончания его применения за счет длительного T_1/2.

При одновременном применении амиодарона и антиаритмических средств класса I А (в т.ч. дизопирамида) увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и увеличивается риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт".

При одновременном применении амиодарона со слабительными средствами, которые могут вызывать гипокалиемию, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Средства, вызывающие гипокалиемию, включая диуретики, кортикостероиды, амфотерицин В (в/в), тетракозактид при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении средств для общей анестезии, оксигенотерапии возникает риск развития брадикардии, артериальной гипотензии, нарушений проводимости, уменьшения ударного объема сердца, что, по-видимому, обусловлено аддитивным кардиодепрессивным и вазодилатирующим эффектами.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, фенотиазины, астемизол, терфенадин вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии, особенно типа "пируэт".

При одновременном применении варфарина, фенпрокумона, аценокумарола усиливается антикоагулянтное действие и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении винкамина, сультоприда, эритромицина (в/в), пентамидина (в/в, в/м) повышается риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении возможно повышение концентрации декстрометорфана в плазме крови вследствие уменьшения скорости его метаболизма в печени, что обусловлено ингибированием активности изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 под влиянием амиодарона и замедлением выведения декстрометорфана из организма.

При одновременном применении дигоксина значительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови за счет снижения его клиренса и, вследствие этого, увеличивается риск развития дигиталисной интоксикации.

При одновременном применении дилтиазема, верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Описан случай повышения концентрации амиодарона в плазме крови при его одновременном применении с индинавиром. Полагают, что ритонавир, нелфинавир, саквинавир будут оказывать подобное действие.

При одновременном применении колестирамина уменьшается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие его связывания с колестирамином и уменьшения абсорбции из ЖКТ.

Имеются сообщения о повышении концентрации лидокаина в плазме крови при одновременном применении с амиодароном и развитии судорог, по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма лидокаина под влиянием амиодарона.

Полагают, что возможен синергизм в отношении угнетающего действия на синусовый узел.

При одновременном применении лития карбоната возможно развитие гипотиреоидизма.

При одновременном применении прокаинамида увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида и усиление побочных эффектов.

При одновременном применении пропранолола, метопролола, соталола возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении тразодона описан случай развития аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении хинидина увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации хинидина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

При одновременном применении описан случай усиления побочных эффектов клоназепама, что, по-видимому, обусловлено его кумуляцией вследствие ингибирования окислительного метаболизма в печени под влиянием амиодарона.

При одновременном применении цизаприда значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, риск развития нефротоксичности.

Описан случай легочной токсичности при одновременном применении циклофосфамида в высоких дозах и амиодарона.

Повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина и других ингибиторов микросомальных ферментов печени.

Полагают, что вследствие ингибирования под влиянием амиодарона ферментов печени, при участии которых происходит метаболизм фенитоина, возможно повышение концентрации последнего в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина повышается скорость метаболизма амиодарона в печени и происходит уменьшение его концентрации в плазме крови.

Препараты лития - при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с данной комбинацией, поскольку почечный клиренс препаратов лития снижается под воздействием тиазидных диуретиков. Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Гипотензивные препараты - возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими средствами, снижающими АД (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, прямые ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов ангиотензина II).

Прессорные амины - возможно ослабление действия прессорных аминов (норэпинефрина, эпинефрина), не требующее прекращения совместного применения.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 - могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов рецепторов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном приеме. Одновременный прием комбинации валсартан+ гидрохлоротиазид и НПВС может привести к нарушению функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости совместного применения данной комбинации и НПВС перед началом лечения необходимо оценить функцию почек и скорректировать водно-электролитные нарушения.

Калийсодержащих заменителей пищевой соли; других лекарственных средств, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например, гепарина) требует соблюдения мер предосторожности (в т.ч. частого определения содержания калия в крови).

Лекарственные препараты, которые способны вызывать гипокалиемию - риск гипокалиемии, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, слабительных средств, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или ее производных и антиаритмических препаратов.

Двойная блокада РААС - при лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Требуется соблюдать осторожность при комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен. Одновременный прием блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Белки-переносчики - по результатам исследования in vitro на культурах гепатоцитов валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное назначение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (С_max и AUC). Одновременное применение противопоказано.

Курареподобные миорелаксанты - тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Одновременное применение противопоказано.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови - гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими противосудорожными препаратами (карбамазепин). Следует соблюдать осторожность при длительном совместном назначении гидрохлоротиазида вместе с вышеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, способные спровоцировать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" - антиаритмических средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол; некоторые антипсихотические средства (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пиозид, галоперидол, дроперидол); другие препараты (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в). Ввиду риска развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Гипогликемические средства - тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе, в связи с чем может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития молочнокислого ацидоза, вызванного возможными нарушениями функции почек, связанными с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, с бета-адреноблокаторами может увеличить риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств (пробенецид или сульфинпиразон), поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч.гидрохлоротиазида, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н- и м-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол могут нарушать абсорбцию одновременно применяемых препаратов. Интервал между приемами должен составлять 4-6 ч.

Витамин D и соли кальция - одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к гиперкальциемии, вследствие усиления реабсорбции кальция.

Циклоспорин - при одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Метилдопа - сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Этанол, барбитураты и наркотические средства - совместное применение с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

При приеме йодоконтрастных веществ в высоких дозах на фоне сниженного ОЦК в виду приема диуретиков существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности.

Симптомы: синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия, пароксизмальная тахикардия типа «пируэт», усиление симптомов хронической сердечной недостаточности, нарушения функции печени, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка и прием активированного угля, в случае если препарат принят недавно; симптоматическая терапия (при брадикардии — бета-адреностимуляторы или постановка кардиостимулятора; при тахикардии типа «пируэт» - в/в введение солей магния или кардиостимуляция). Специфического антидота нет, гемодиализ неэффективен.