Амиодарон и Сутент

Профилактика рецидивов

Угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).

Наджелудочковых пароксизмальных тахикардий:

• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с органическими заболеваниями сердца;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных без органических заболевани сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны, или имеются противопоказания к их применению;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердии.

Профилактика внезапной аритмической смерти у больных группы высокого риска

• больные после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 ч, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%);

Амиодарон может использоваться при лечении нарушений ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и /или нарушениями функции левого желудочка.

• гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;
• нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Препарат следует принимать только по назначению врача!

Таблетки принимают внутрь, до приема пищи, запивая.достаточным количеством воды.

Нагрузочная («насыщающая») доза

В стационаре: начальная доза (разделенная на несколько приемов) составляет 600-800 мг/сутки (до максимальной дозы 1200 мг) до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 8-10 дней).

Амбулаторно: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет 600-800 мг/сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 10-14 дней).

Поддерживающая доза

При поддерживающем лечении применяется наименьшая эффективная доза в зависимости от индивидуальной реакции пациента и обычно составляет 100-400 мг/сутки (1 -2 таблетки) в 1 -2 приема.

Вследствие длительного периода полувыведения препарат можно принимать через день или делать перерыв в приеме препарата - 2 дня в неделю.

Средняя терапевтическая разовая доза - 200 мг.

Средняя терапевтическая суточная доза - 400 мг.

Максимальная разовая доза - 400 мг.

Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами: рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг/сут внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Нерезектабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания: рекомендуемая доза препарата составляет 37.5 мг ежедневно без перерыва.

Если прием препарата был пропущен, не следует восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу препарата следует принять на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости доза Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12.5 мг. Суточная доза должна быть не более 75 мг, но не менее 25 мг у пациентов с гастроинтестинальными и почечно-клеточными опухолями. Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сутент должна составлять не более 50 мг/сут.

Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней АСТ и/или АЛТ, превышающих ВГН менее чем в 2.5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозы не требуется.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

• синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия и синоатриальная блокада, при отсутствии искусственного водителя ритма (риск «остановки» синусового узла);
• атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады (при отсутствии искусственного водителя ритма -кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
• интерстициальные болезни легких;
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• одновременный прием с препаратами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointe): антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид), антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол; другие (не антиаритмические) средства, такие как, бепридил; винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд; сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; макролидные антибиотики (в частности эритромицин при внутривенном введении, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), выраженной артериальной гипотензей, коллапсом, кардиогенным шоком, AV блокадой I степени, печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбцией, у пациентов пожилого возраста (высокий риск развития выраженной брадикардии).

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена);
• повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 10%, частые - от 1 до 10%, не частые - от 0.1% до 1%, редкие - от 0.01 до 0.1%, очень редкие - менее 0.01%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

частые: умеренная брадикардия (дозозависимая);

не частые: синоатриальная и AV блокада различных степеней, проаритмогенное действие (возникновение новых или усугубление имеющихся аритмий, в т.ч. с остановкой сердца);

очень редкие: выраженная брадикардия, остановка синусового узла (у пациентов с , дисфункцией синусового узла и пожилых пациентов), прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном применении), фибрилляция/трепетание желудочков.

Со стороны пищеварительной системы

очень частые: тошнота, рвота, снижение аппетита, притупление или потеря вкусовых ощущений, дисгезия (металлический привкус во рту), ощущение тяжести в эпи-гастрии, изолированное повышение активности «печеночных» трансаминаз (в 1,5-3 раза выше нормы), обычно умеренное и снижающееся при уменьшении дозы или даже спонтанно;

частые: острый токсический гепатит с повышением активности «печеночных» трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, в т.ч. фатальной;

очень редкие: хроническая печеночная недостаточность (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), в т.ч. фатальная, панкреатит.

Со стороны дыхательной системы

частые: интерстициальный или альвеолярный пневмонит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, в т.ч. с летальным исходом, плеврит, легочной фиброз;

очень редкие: бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью (особенно у пациентов с бронхиальной астмой), острый респираторный синдром, в т.ч. с летальным исходом; легочное кровотечение.

Со стороны органов чувств

очень частые: микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липи-дов, включая липофусцин (жалобы на появление цветного ореола или нечеткости контуров предметов при ярком освещении), скотома, перерождение желтого пятна, фоточувствительность и перерождение роговицы;

очень редкие: неврит зрительного нерва/зрительная нейропатия;

Со стороны обмена веществ

частые: гипотиреоз, гипертиреоз;

очень редкие: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны кожных покровов

очень частые: фоточувствительность;

частые: сероватая или голубоватая пигментация кожи (при длительном применении; исчезает после прекращения приема препарата);

очень редкие: эритема (при одновременной лучевой терапии), кожная сыпь, эксфо-лиативный дерматит (связь с приемом препарата не установлена), мультиформная эритема и синдром Стнвенса-Джонса, алопеция.

Со стороны ЦНС

частые: тремор и другие экстрапирамидные симптомы, нарушения сна, в т.ч. «кошмарные» сновидения;

редкие: периферическая нсйропатия (сенсомоторная, моторная, смешанная) и/или миопатия, обычно обратимые после отмены препарата;

очень редкие: мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), головная боль.

Прочие

очень редкие: периферические отеки, анафилактический шок, васкулит, эпидидимит, импотенция (связь с приемом препарата не установлена), миопатия, тромбоцитопения, гемолитическая или апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, васку-литы, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями, связанными с лечением Сутентом, являлись: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и артериальная гипертензия (0.4%).

У пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой в 2% случаев наблюдались венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов.

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%). У 5 из 7 отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени.

Наиболее частыми побочными реакциями всех степеней, связанными с лечением препаратом Сутент (>20% случаев), являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения.

У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией препаратом Сутент , были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях, по крайней мере, у >5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты и степени тяжести: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи).

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.

Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Результаты постмаркетингового исследования

Во время применения сунитиниба после его регистрации были зафиксированы следующие нежелательные явления.

Со стороны органов кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Со стороны органов дыхания: сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения препарата были зафиксированы редкие случаи гипертиреоза с переходом в гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: сообщается о реакциях гиперчувствителыюсти, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Со стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны нервной системы: имеются сообщения о случаях расстройств вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны мочевыделительной системы: имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщается о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о случаях кардиомиопатии, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Амиодарон относится к III классу антиаритмических препаратов (ингибитор реполяризации). Обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, так как помимо свойств антиаритмиков III класса (блокада калиевых каналов) он обладает эффектами антиаритмиков I класса (блокада натриевых каналов), антиаритмиков IV класса (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-блокирующим действием. Обладает также антиангинальным, коронарорасширяющим, альфа- и бета-адреноблокирующим эффектами.

Антиаритмическое действие обусловлено влиянием на электрофизиологические процессы миокарда; удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов (удлиняет интервал QT), увеличивая эффективный рефрактерный период предсердий, желудочков, атриовентрикулярного (AV) узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, добавочньрс путей проведения возбуждения, но не оказывает влияния на резкость и амплитуду деполяризации. Подобное увеличение потенциала действия, ассоциированное исключительно с Фазой 3, является следствием замедления исходящего тока ионов калия (Класс III, В. Уиллиамс).

Блокируя «быстрые» натриевые каналы, оказывает эффекты, характерные для антиаритмиков I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла, вызывая брадикардию, угнетает AV проведение (эффект антиаритмиков IV класса). Этот эффект не антагонизируется атропином.

Антиангинальный эффект обусловлен коронарорасширяющим и антиадренергическим действием. Снижает потребность миокарда в кислороде из-за умеренного снижения периферического сосудистого сопротивления и урежения частоты сердечных сокращений. Увеличивает коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру коронарных артерий.

Оказывает тормозящее влияние на альфа- и бета-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы, сопротивление коронарных сосудов; повышает энергетические резервы миокарда (за счет увеличения содержания креатинсульфата, аденозина и гликогена). Снижает давления в аорте и периферической резистентности, способствуя поддержанию минутного объема.

Другие свойства

Не оказывает значимого инотропного эффекта на миокард, ни в норме, ни при сердечной недостаточности.

По своей структуре подобен тиреоидным гормонам. Содержание йода составляет около 37% его молекулярного веса. Влияет на обмен тиреоидных гормонов, подавляет превращение Т4 в Т3 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

Начало действия (даже при использовании «нагрузочных» доз) - от 2-3 дней до 2-3 месяцев, длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев (определяется в плазме крови на протяжении 9 месяцев после прекращения его приема). Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Абсорбция медленная и вариабельная, биодоступность - 30-80% (среднее значение около 50%). После однократного приема максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 3-7 ч.

Диапазон терапевтической концентрации препарата в плазме крови - 1-2,5 мг/л (но при определении дозы необходимо иметь в виду и клиническую картину). Время достижения насыщающей дозы в сыворотке крови от нескольких дней до нескольких недель (в зависимости от индивидуальных особенностей).

Распределение

Объем распределения - 60 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Амиодарон - молекула, для которой характерно медленное время распространения по организму и выраженная афинность к тканям. Обладает высоким сродством к жировой ткани и органам с хорошим кровоснабжением (концентрация в жировой ткани, печени, почках, миокарде выше, чем в плазме крови - соответственно, в 300, 200,50 и 34 раза).

Связь с белками плазмы крови- 90% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, секретируется с грудным молоком (25% дозы, полученной матерью).

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может, усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно, также путем дейодирования (при дозе 200 мг выделяется за 24 ч - примерно 6 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80% концентраций амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени.

Учитывая способность к кумуляции и связанную с этим большую вариабельность фармакокинетических параметров, данные по периоду полувыведения противоречивы.

Выведение амиодарона после приема внутрь осуществляется в 2 фазы: начальный период - 4-21 ч, во второй фазе T_1/2 - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, т.к., возможно, необходим; по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой концентрации амиодарона в плазме крови, в то время как полное выведение может продлиться до 9 месяцев).

Выводится с желчью (85-95%), почками выводится менее 1% принятой внутрь дозы (поэтому, в связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона).

Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.

В виду особенности фармакокинетики амиодарона, препарат необходимо применять в высоких нагрузочных дозах.

Всасывание

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение и метаболизм

Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.

V_d составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

C_ss сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Выведение

Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.

T_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, вес, раса, пол, клиренс креатинина или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата и его активного метаболита.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы препарата в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30 % ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в первом триместре беременности. Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба. Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, Амиодарон Сандоз не рекомендуется применять в период беременности, за исключением особых случаев когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Амиодарон выделяется с грудным молоком в значительном количестве, поэтому препарат противопоказан к применению в период лактации. При необходимости назначения препарата в этот период грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение Сутента при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии Сутентом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин

Противопоказание: детский возраст (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена).

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Перед началом терапии Амиодарон Сандоз необходимо провести электрокардиографическое исследование, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), и концентрацию электролитов в плазме крови, регулярно проводить офтальмологическое обследование.

Частота и тяжесть побочных явлений зависят от дозы препарата Амиодарон Сандоз, поэтому следует применять минимальные эффективные поддерживающие дозы.

Во время терапии Амиодарон Сандоз необходимо регулярно контролировать показатели электрокардиографии (каждые 3 месяца) и активность «печеночных» трансаминаз и другие показатели функции печени, а также функцию щитовидной железы (в том числе и в течение нескольких месяцев после отмены препарата), рентгенологическое исследование легких (каждые 6 месяцев) и функциональные легочные пробы.

При возникновении в процессе лечения препаратом Амиодарон Сандоз одышки и сухого кашля с или без ухудшения общего состояния (повышенная утомляемость, повышение температуры тела) необходимо проведение рентгенологического исследования грудной клетки на предмет возможного развития интерстициального пневмонита. В случае его развития препарат отменяют. При ранней отмене препарата (с или без лечения глюкокортикостероидами) эти явления, как правило, обратимы.

Клинические проявления обычно исчезают через 3-4 недели, восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

Перед проведением хирургического вмешательства необходимо поставить в известность врача-анестезиолога о приеме препарата Амиодарон Сандоз (риск усиления гемодинамического эффекта общих и местных анестетиков).

У пациентов длительно получающих лечение Амиодарон Сандоз по поводу нарушений ритма сердца сообщалось о случаях повышения частоты фибрилляции желудочков и/или увеличения порога срабатывания кардиостимулятора или имплантированного дефибриллятора, что может снижать их эффективность. Поэтому перед началом и во время лечения препаратом Амиодарон Сандоз следует регулярно проверять правильность их функционирования.

Вследствие удлинения периода реполяризации желудочков сердца, фармакологическое действие Амиодарон Сандоз вызывает определенные изменения на ЭКГ: удлинение интервала QT, QTc (корригированного), возможно появление U волн. Допустимое удлинение интервала QT - не более 450 мс или не более чем на 25% от исходной величины. Эти изменения не являются проявлением токсического действия препарата, однако, требуют контроля для коррекции дозы и оценки возможного проаритмогенного действия.

При развитии AV блокады II-III степени, синоатриальной блокады или двухпучковой внутрижелудочковой блокады, лечение Амиодароном Сандоз должно быть прекращено. При возникновении AV блокады I степени необходимо усилить наблюде-
ние за пациентом.

При возникновении нарушения зрения (нечеткость зрительного восприятия, снижение остроты зрения) необходимо провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна. При развитии оптической нейропатии или неврита зрительного нерва, лечение препаратом Амиодарон Сандоз прекращают (риск развития слепоты).

При развитии периферической сенебмоторной нейропатии и/или миопатии препарат Амиодарон Сандоз отменяют и симптомы регрессируют в течении нескольких месяцев (в отдельных случаях могут оказаться не полностью обратимыми).
Безопасность и эффективность применения Амиодарон Сандоз у детей не установлены, начало и продолжительность эффекта у них могут быть меньше, чем у взрослых.

Препарат Амиодарон Сандоз содержит йод, поэтому может оказывать влияние на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе.

При приеме препарата рекомендуется избегать УФ излучения (солнце или солярий) или применять защитные меры (например, солнцезащитный крем).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможного замедления скорости реакции вследствие развития головной боли, нарушения зрения и т.п. побочных эффектов, рекомендуется соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение препаратом Сутент следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии Сутентом следует провести полный анализ гематологических показателей.

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия), большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением Сутента. При назначении Сутента этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии Сутентом пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения Сутентом рекомендуется ЭКГ-контроль.

Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сутент . Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения препаратом Сутент может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Поскольку при применении препарата Сутент могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.

Во время лечения препаратом Сутент периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение препарата Сутент . После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача.

Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у больных с протеинурией средней или тяжелой тяжести не оценивалась. Пациентам с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Сутент у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Сутент головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие амиодарона с другими препаратами возможно даже через несколько месяцев после окончания его применения за счет длительного T_1/2.

При одновременном применении амиодарона и антиаритмических средств класса I А (в т.ч. дизопирамида) увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и увеличивается риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт".

При одновременном применении амиодарона со слабительными средствами, которые могут вызывать гипокалиемию, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Средства, вызывающие гипокалиемию, включая диуретики, кортикостероиды, амфотерицин В (в/в), тетракозактид при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении средств для общей анестезии, оксигенотерапии возникает риск развития брадикардии, артериальной гипотензии, нарушений проводимости, уменьшения ударного объема сердца, что, по-видимому, обусловлено аддитивным кардиодепрессивным и вазодилатирующим эффектами.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, фенотиазины, астемизол, терфенадин вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии, особенно типа "пируэт".

При одновременном применении варфарина, фенпрокумона, аценокумарола усиливается антикоагулянтное действие и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении винкамина, сультоприда, эритромицина (в/в), пентамидина (в/в, в/м) повышается риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении возможно повышение концентрации декстрометорфана в плазме крови вследствие уменьшения скорости его метаболизма в печени, что обусловлено ингибированием активности изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 под влиянием амиодарона и замедлением выведения декстрометорфана из организма.

При одновременном применении дигоксина значительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови за счет снижения его клиренса и, вследствие этого, увеличивается риск развития дигиталисной интоксикации.

При одновременном применении дилтиазема, верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Описан случай повышения концентрации амиодарона в плазме крови при его одновременном применении с индинавиром. Полагают, что ритонавир, нелфинавир, саквинавир будут оказывать подобное действие.

При одновременном применении колестирамина уменьшается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие его связывания с колестирамином и уменьшения абсорбции из ЖКТ.

Имеются сообщения о повышении концентрации лидокаина в плазме крови при одновременном применении с амиодароном и развитии судорог, по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма лидокаина под влиянием амиодарона.

Полагают, что возможен синергизм в отношении угнетающего действия на синусовый узел.

При одновременном применении лития карбоната возможно развитие гипотиреоидизма.

При одновременном применении прокаинамида увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида и усиление побочных эффектов.

При одновременном применении пропранолола, метопролола, соталола возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении тразодона описан случай развития аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении хинидина увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации хинидина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

При одновременном применении описан случай усиления побочных эффектов клоназепама, что, по-видимому, обусловлено его кумуляцией вследствие ингибирования окислительного метаболизма в печени под влиянием амиодарона.

При одновременном применении цизаприда значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, риск развития нефротоксичности.

Описан случай легочной токсичности при одновременном применении циклофосфамида в высоких дозах и амиодарона.

Повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина и других ингибиторов микросомальных ферментов печени.

Полагают, что вследствие ингибирования под влиянием амиодарона ферментов печени, при участии которых происходит метаболизм фенитоина, возможно повышение концентрации последнего в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина повышается скорость метаболизма амиодарона в печени и происходит уменьшение его концентрации в плазме крови.

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение C_max и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.

При одновременном применении Сутента с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения Сутента с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг.

Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается C_max и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.

При одновременном применении Сутента с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения Сутента с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы..

Симптомы: синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия, пароксизмальная тахикардия типа «пируэт», усиление симптомов хронической сердечной недостаточности, нарушения функции печени, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка и прием активированного угля, в случае если препарат принят недавно; симптоматическая терапия (при брадикардии — бета-адреностимуляторы или постановка кардиостимулятора; при тахикардии типа «пируэт» - в/в введение солей магния или кардиостимуляция). Специфического антидота нет, гемодиализ неэффективен.

Лечение: симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует.