Ксалатан и Лозартан

• снижение повышенного ВГД у взрослых и детей (в возрасте старше 1 года) с открытоугольной глаукомой или повышенным офтальмотонусом.

• артериальная гипертензия;
• снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
• хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией ≥0.5 г/сут в качестве антигипертензивного средства в составе комплексной терапии;
• хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном.

Взрослым (включая пожилых) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут. Оптимальный эффект достигается при применении препарата вечером.

Не следует осуществлять инстилляцию препарата чаще, чем 1 раз/сут, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект.

При пропуске одной дозы лечение продолжают по обычной схеме. Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции.

Перед инстилляцией необходимо снять контактные линзы и установить их не раньше, чем через 15 мин после введения (см. раздел "Особые указания"). Если одновременно необходимо применять другие глазные капли, их применение следует разграничить 5-минутным интервалом.

У детей латанопрост применяют в той же дозе, что и у взрослых. Данные о применении препарата у недоношенных (гестационный возраст <36 недель) отсутствуют. Данные у детей в возрасте до 1 года сильно ограничены.

Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи. Лозартан-Рихтер можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг (половина таблетки 50 мг) 1 раз/сут.

Нет необходимости в подборе начальной дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов, находящихся на диализе).

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу препарата Лозартан-Рихтер до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией

Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем дозу препарата Лозартан-Рихтер можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.

Препарат Лозартан-Рихтер может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (например, диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Начальная доза лозартана для пациентов с ХСН составляет 12.5 мг 1 раз/сут (при назначении лозартана в низких дозах необходимо учитывать, что препарат Лозартан-Рихтер в дозировке 12.5 мг не доступен на российском рынке, необходимо использовать другие доступные на российском рынке препараты лозартана калия в дозировке 12.5 мг). Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут, 100 мг/сут до максимальной (только для данного показания) дозы 150 мг 1 раз/сут) в зависимости от индивидуальной переносимости.

• повышенная чувствительность к латанопросту или другим компонентам препарата;
• возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы хрусталика, у пациентов с факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного); у пациентов с воспалительной, неоваскулярной глаукомой (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); при бронхиальной астме, герпетическом кератите в анамнезе.

Следует избегать применения препарата Ксалатан у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F_2α.

Ксалатан следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Существуют ограниченные данные о применении препарата Ксалатан у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы пациентов Ксалатан необходимо применять с осторожностью.

• тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек; тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA); хроническая сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ИБС; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; артериальная гипотензия; нарушение водно-электролитного баланса; нарушения функции печени; нарушения функции почек; пациентам со сниженным ОЦК (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Большинство нежелательных реакций (НР) отмечалось со стороны органа зрения. В открытом 5-летнем исследовании безопасности у 33% развилась пигментация радужной оболочки (см. раздел "Особые указания"). Прочие НР со стороны органа зрения, как правило, транзиторны и отмечаются непосредственно после инстилляции.

Градация НР по частоте встречаемости осуществлялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Частота не известна (на основе имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - герпетический кератит.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперпигментация радужной оболочки, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз от легкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации); часто - преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу; нечасто - отек век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит; редко - ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отек макулы, отек век, отек роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отек, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия; очень редко - изменения в периорбитальный области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века; частота неизвестна - киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - нестабильная стенокардия.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм (в т.ч. обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - кожный зуд; очень редко - потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции: очень редко - боль в груди.

Дети

Согласно результатам двух краткосрочных (<12 недель) клинических исследований у 93 детей профиль безопасности латанопроста у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Профиль безопасности между различными возрастными группами у детей сопоставим. По сравнению с взрослой популяцией, у детей наиболее часто отмечались назофарингит и лихорадка.

Нежелательные явления (НЯ), указанные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований. Частота НЯ приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1%, но <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01%, но <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.

В пределах каждой группы побочные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.

Пациенты с артериальной гипертензией

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, головная боль, нарушения сна.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, стенокардия, (ортостатическая) гипотензия (включая опосредованные дозой ортостатические эффекты, особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия; редко - повышение активности АЛТ (обычно возвращалась к норме после отмены терапии).

Пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - системное головокружение (вертиго).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия (ортостатическая, включая опосредованные дозой ортостатические эффекты, особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия, гипогликемия.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипотензия (ортостатическая, включая опосредованные дозой ортостатические эффекты, особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков); редко - обморок, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение концентрации креатинина, мочевины и концентрации калия в крови; нечасто - гиперкалиемия (чаще у пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг/сут, чем у пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг/сут).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинической практике в пострегистрационном периоде

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая ангионевротический отек гортани, глотки, лица, губ, глотки и/или языка, вызывающие обструкцию дыхательных путей; у некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств (включая ингибиторы АПФ), васкулит (включая пурпуру Шенлейна-Геноха).

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - диарея, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит; частота неизвестна - нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - гипонатриемия.

Латанопрост - аналог простагландина F_2α, является селективным агонистом рецепторов FP (простагландина F) и снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Снижение ВГД начинается приблизительно через 3-4 ч после введения препарата, максимальный эффект наблюдается через 8-12 ч, действие сохраняется в течение не менее 24 ч.

Экспериментальные исследования на животных и у человека показали, что основным механизмом действия является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, у человека также описано улучшение оттока (снижение сопротивления оттоку).

Исследования на животных показали, что в клинических дозах латанопрост не влияет (или влияет незначимо) на внутриглазное кровообращение. При местном применении возможны конъюнктивальная или эписклеральная инъекция легкой или средней степени выраженности. По данным флюоресцентной ангиографии длительное лечение латанопростом после экстракапсулярной экстракции катаракты у обезьян не оказывало влияния на кровообращение сетчатки. При краткосрочном применении латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в заднем сегменте глаза пациентов с искусственным хрусталиком.

Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и на гематоофтальмический барьер.

При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Дети

Эффективность препарата Ксалатан у детей в возрасте младше 18 лет была показана в 12-недельном двойном слепом исследовании латанопроста в сравнении с тимололом у 107 пациентов с диагнозом интраокулярная гипертензия и инфантильная глаукома.

Снижение ВГД у пациентов основной подгруппы с первичной врожденной/инфантильной глаукомой было сопоставимым между группой пациентов, получающих латанопрост и группой, получающей тимолол. У пациентов с не первично врожденными формами глаукомы (например, ювенильная открытоугольная глаукома, афакическая глаукома) отмечались такие же результаты, как и у группы с первичной врожденной глаукомой.

Влияние на ВГД отмечали после 1-й недели терапии и оно сохранялось в течение 12-недельного периода исследования, как и у взрослых пациентов.

Данные о влиянии латанопроста на ВГД у детей в возрасте младше 36 недель отсутствуют.

Механизм действия

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы - второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист АТ₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro,так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов, такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Фармакодинамика

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического артериального давления (АД) при инфузии ангиотензина II. В момент достижения С_max лозартана в плазме крови после приема препарата в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного или многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения С_max лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 сут до значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении.

Лозартан в дозе 150 мг/сут значительно снижал риск смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой 50 мг/сут (отношение рисков [ОР] 0.899, р=0.027).

Лозартан увеличивал сердечный индекс и снижал давление заклинивания в легочных капиллярах, а также снижал ОПСС, среднее системное АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии имела дозозависимый характер.

Латанопрост (молекулярная масса 432.58) представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Всасывание

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу.

Распределение

Исследования у человека показали, что C_max в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции. После инстилляции обезьянам латанопрост распределяется преимущественно в передней камере глаза, конъюнктиве и веках. Лишь небольшое количество латанопроста достигает задней камеры глаза.

Метаболизм

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

T_1/2 составляет 17 мин.

Исследования на животных показали, что основные метаболиты (1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранорметаболиты) не обладают (или обладают низкой) биологической активностью и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетические исследования латанопроста проведены у 22 взрослых и 25 детей (в возрасте 0-18 лет) с офтальмогипертензией и глаукомой. Все возрастные группы получали латанопрост в концентрации 0.005 % по 1 капле в каждый глаз в течение не менее 2 недель. Экспозиция латанопроста приблизительно в 2 раза выше у детей в возрасте от 3 до 12 лет по сравнению с взрослыми пациентами и в 6 раз выше у детей в возрасте младше 3 лет. Однако профиль безопасности препарата не отличается у детей и взрослых (см. раздел "Передозировка"). Во всех возрастных группах продолжительность сохранения C_max кислоты латанопроста в плазме крови составляет 5 мин. T_1/2 кислоты латанопроста у детей такой же, как и у взрослых (<20 мин). В равновесной концентрации не происходит кумуляции кислоты латанопроста в плазме крови.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%. Средние значения С_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана с пищей клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Доклинические исследования показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Примерно 14% дозы лозартана при в/в введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол- глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз/сут не происходит значимого накопления лозартана и его активного метаболита в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения ¹⁴С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Беременность

Безопасность применения латанопроста при беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорожденного. Применение при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Влияния латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено.

Беременность

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат Лозартан-Рихтер следует сразу отменить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Терапию препаратом Лозартан-Рихтер нельзя начинать во время беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности.

Хотя нет опыта применения препарата Лозартан-Рихтер у беременных, доклинические исследования показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Лозартан-Рихтер применяется во II или III триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода. В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо периодическое проведение УЗИ с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозартан-Рихтер, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали препарат Лозартан-Рихтер во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лозартан в грудное молоко. Т.к. многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счет увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию.

Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, желто-карими и зелено-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко - в течение 2-го или 3-го года и не отмечалось по истечении 4 лет лечения.

Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33% пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85% у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с желто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зеленого и карего цвета.

Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями.

Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеророговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен.

Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка. В связи с отсутствием опыта применения латанопроста в терапии острого приступа закрытоугольной глаукомы, следует с осторожностью применять препарат у таких пациентов.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать назначения латанопроста.

Макулярный отек, в т.ч. кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы или переднекамерными интраокулярными линзами, а также пациентами с известными факторами риска кистозного отека макулы.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с факторами риска развития ирита/увеита.

Опыт применения латанопроста пациентами с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов (см. также раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Ксалатан содержит бензалкония хлорид, часто используемый в качестве консерванта в офтальмологических лекарственных препаратах. Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз, точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию, а также абсорбироваться мягкими контактными линзами и обесцвечивать их. Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов с синдромом "сухого" глаза или других заболеваний роговицы при длительном применении латанопроста. Перед применением препарата необходимо снять контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 минут после инстилляции (см. также раздел "Режим дозирования").

Дети

Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей младше 1 года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст <36 недель).

Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/трабекулотомия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата у пациентов с ангионевротическим отеком (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) в анамнезе необходимо тщательное наблюдение.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы лозартана.

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.

Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II следует с особой осторожностью применять у пациентов с митральным стенозом, аортальным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II следует назначать с осторожностью пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с нарушением функции почек или без него, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек. Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с ХСН и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой ХСН (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с ХСН и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, у данных групп пациентов лозартан следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не следует применять у данной группы пациентов.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Данные о применении препаратов лозартана у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Первичный гиперальдостеронизм

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.

Этнические различия

Как и ингибиторы АПФ, лозартан и другие АРА II оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, что может объясняться более высокой распространенностью состояний с низкой активностью ренина плазмы крови у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией. Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития основного составного критерия оценки исследования у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (n=9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (на 13.0%, р=0.021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с атенололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка всех рас кроме негроидной (n=8660, р=0.003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (т.е. меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (р=0.03).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Дети и подростки до 18 лет

Эффективность и безопасность применения лозартана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали лозартан во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При выявлении беременности лозартан следует немедленно отменить.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) у восприимчивых пациентов, особенно если применяется комбинированная терапия лекарственными средствами, влияющими на РААС.

Одновременное применение АРА II (в т.ч. лозартана) с алискиреном и лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II (в т.ч. лозартана) с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В тех случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является абсолютно необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Лактоза

При непереносимости лактозы следует учесть, что 1 таблетка препарата Лозартан-Рихтер 50 мг содержит 1.05 мг лактозы моногидрата, таблетка 100 мг - 2.10 мг лактозы моногидрата. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не рекомендуется принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами, однако необходимо соблюдать осторожность при применении гипотензивной терапии и управлении транспортными средствами или работе с механизмами, поскольку возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале терапии или при увеличении дозы.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Фармацевтическое взаимодействие

Ксалатан фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - происходит преципитация.

Фармакодинамическое взаимодействие

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно лозартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Одновременное применение лозартана с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Другие гипотензивные лекарственные средства

Гипотензивные средства могут увеличивать антигипертензивное действие лозартана. Усиление антигипертензивного действия лозартана и увеличение риска развития артериальной гипотензии также возможно при одновременном применении других препаратов, которые снижают АД в качестве основного или побочного действия (таких как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин).

Препараты, увеличивающие содержание калия в крови

Одновременное применение лозартана (как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты) с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

НПВП

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (например, пожилых пациентов или у пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы.

Одновременное применение АРА II и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Препараты лития

Как ингибиторы АПФ и другие лекарственные средства, влияющие на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития почками и приводить к усилению его токсического действия. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Фармакокинетическое взаимодействие

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств не были выявлены клинически значимые взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.

Рифампицин

Рифампицин, являющийся индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови на 40%.

Ингибиторы CYP3A4

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.

Ингибиторы CYP2C9

Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется преимущественно изоферментом CYP2C9.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, примерно на 50% снижает концентрацию активного метаболита лозартана. Не было выявлено изменений экспозиции лозартана при его одновременном приеме с флувастатином (слабый ингибитор изофермента CYP2C9). Клиническая значимость изменений фармакокинетики лозартана при его одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP2C9 неизвестна.

Симптомы: помимо раздражения слизистой оболочки глаз, гиперемии конъюнктивы или эписклеры, других нежелательных изменений со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не отмечалось.

При случайном приеме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию: один флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. В/в введение латанопроста обезьянам в дозе 500 мкг/кг не вызывало значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость. У больных бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: наиболее вероятное проявление передозировки - выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии показана симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.