Ксалатан и Ривароксабан Лекас

• снижение повышенного ВГД у взрослых и детей (в возрасте старше 1 года) с открытоугольной глаукомой или повышенным офтальмотонусом.

Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.

Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.

Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА; лечение венозной тромбоэмболии и профилактика ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Взрослым (включая пожилых) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут. Оптимальный эффект достигается при применении препарата вечером.

Не следует осуществлять инстилляцию препарата чаще, чем 1 раз/сут, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект.

При пропуске одной дозы лечение продолжают по обычной схеме. Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции.

Перед инстилляцией необходимо снять контактные линзы и установить их не раньше, чем через 15 мин после введения (см. раздел "Особые указания"). Если одновременно необходимо применять другие глазные капли, их применение следует разграничить 5-минутным интервалом.

У детей латанопрост применяют в той же дозе, что и у взрослых. Данные о применении препарата у недоношенных (гестационный возраст <36 недель) отсутствуют. Данные у детей в возрасте до 1 года сильно ограничены.

Индивидуальный, в зависимости от показаний.

Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.

• повышенная чувствительность к латанопросту или другим компонентам препарата;
• возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы хрусталика, у пациентов с факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного); у пациентов с воспалительной, неоваскулярной глаукомой (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); при бронхиальной астме, герпетическом кератите в анамнезе.

Следует избегать применения препарата Ксалатан у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F_2α.

Ксалатан следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Существуют ограниченные данные о применении препарата Ксалатан у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы пациентов Ксалатан необходимо применять с осторожностью.

Повышенная чувствительность к ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

С осторожностью

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м²); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).

Большинство нежелательных реакций (НР) отмечалось со стороны органа зрения. В открытом 5-летнем исследовании безопасности у 33% развилась пигментация радужной оболочки (см. раздел "Особые указания"). Прочие НР со стороны органа зрения, как правило, транзиторны и отмечаются непосредственно после инстилляции.

Градация НР по частоте встречаемости осуществлялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Частота не известна (на основе имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - герпетический кератит.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперпигментация радужной оболочки, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз от легкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации); часто - преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу; нечасто - отек век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит; редко - ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отек макулы, отек век, отек роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отек, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия; очень редко - изменения в периорбитальный области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века; частота неизвестна - киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - нестабильная стенокардия.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм (в т.ч. обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - кожный зуд; очень редко - потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции: очень редко - боль в груди.

Дети

Согласно результатам двух краткосрочных (<12 недель) клинических исследований у 93 детей профиль безопасности латанопроста у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Профиль безопасности между различными возрастными группами у детей сопоставим. По сравнению с взрослой популяцией, у детей наиболее часто отмечались назофарингит и лихорадка.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда - тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая гематемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени.

Прочие: иногда - локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.

Аллергические реакции: иногда - крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко - аллергический дерматит.

Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, головная боль, синкопальные состояния.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в конечностях.

Дерматологические реакции: иногда - зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).

Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда - повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко - повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Латанопрост - аналог простагландина F_2α, является селективным агонистом рецепторов FP (простагландина F) и снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Снижение ВГД начинается приблизительно через 3-4 ч после введения препарата, максимальный эффект наблюдается через 8-12 ч, действие сохраняется в течение не менее 24 ч.

Экспериментальные исследования на животных и у человека показали, что основным механизмом действия является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, у человека также описано улучшение оттока (снижение сопротивления оттоку).

Исследования на животных показали, что в клинических дозах латанопрост не влияет (или влияет незначимо) на внутриглазное кровообращение. При местном применении возможны конъюнктивальная или эписклеральная инъекция легкой или средней степени выраженности. По данным флюоресцентной ангиографии длительное лечение латанопростом после экстракапсулярной экстракции катаракты у обезьян не оказывало влияния на кровообращение сетчатки. При краткосрочном применении латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в заднем сегменте глаза пациентов с искусственным хрусталиком.

Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и на гематоофтальмический барьер.

При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Дети

Эффективность препарата Ксалатан у детей в возрасте младше 18 лет была показана в 12-недельном двойном слепом исследовании латанопроста в сравнении с тимололом у 107 пациентов с диагнозом интраокулярная гипертензия и инфантильная глаукома.

Снижение ВГД у пациентов основной подгруппы с первичной врожденной/инфантильной глаукомой было сопоставимым между группой пациентов, получающих латанопрост и группой, получающей тимолол. У пациентов с не первично врожденными формами глаукомы (например, ювенильная открытоугольная глаукома, афакическая глаукома) отмечались такие же результаты, как и у группы с первичной врожденной глаукомой.

Влияние на ВГД отмечали после 1-й недели терапии и оно сохранялось в течение 12-недельного периода исследования, как и у взрослых пациентов.

Данные о влиянии латанопроста на ВГД у детей в возрасте младше 36 недель отсутствуют.

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Латанопрост (молекулярная масса 432.58) представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Всасывание

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу.

Распределение

Исследования у человека показали, что C_max в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции. После инстилляции обезьянам латанопрост распределяется преимущественно в передней камере глаза, конъюнктиве и веках. Лишь небольшое количество латанопроста достигает задней камеры глаза.

Метаболизм

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

T_1/2 составляет 17 мин.

Исследования на животных показали, что основные метаболиты (1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранорметаболиты) не обладают (или обладают низкой) биологической активностью и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетические исследования латанопроста проведены у 22 взрослых и 25 детей (в возрасте 0-18 лет) с офтальмогипертензией и глаукомой. Все возрастные группы получали латанопрост в концентрации 0.005 % по 1 капле в каждый глаз в течение не менее 2 недель. Экспозиция латанопроста приблизительно в 2 раза выше у детей в возрасте от 3 до 12 лет по сравнению с взрослыми пациентами и в 6 раз выше у детей в возрасте младше 3 лет. Однако профиль безопасности препарата не отличается у детей и взрослых (см. раздел "Передозировка"). Во всех возрастных группах продолжительность сохранения C_max кислоты латанопроста в плазме крови составляет 5 мин. T_1/2 кислоты латанопроста у детей такой же, как и у взрослых (<20 мин). В равновесной концентрации не происходит кумуляции кислоты латанопроста в плазме крови.

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80-100%. C_max в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и C_max ривароксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92-95%. V_d составляет около 50 л.
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.

По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T_1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста - 11-13 ч.

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У пациентов лиц с легким (КК ≤80-50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50-30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30-15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.

Беременность

Безопасность применения латанопроста при беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорожденного. Применение при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Влияния латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Применяют у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям.

Противопоказано применение у детей подростков до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

При применении у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счет увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию.

Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, желто-карими и зелено-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко - в течение 2-го или 3-го года и не отмечалось по истечении 4 лет лечения.

Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33% пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85% у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с желто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зеленого и карего цвета.

Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями.

Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеророговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен.

Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка. В связи с отсутствием опыта применения латанопроста в терапии острого приступа закрытоугольной глаукомы, следует с осторожностью применять препарат у таких пациентов.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать назначения латанопроста.

Макулярный отек, в т.ч. кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы или переднекамерными интраокулярными линзами, а также пациентами с известными факторами риска кистозного отека макулы.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с факторами риска развития ирита/увеита.

Опыт применения латанопроста пациентами с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов (см. также раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Ксалатан содержит бензалкония хлорид, часто используемый в качестве консерванта в офтальмологических лекарственных препаратах. Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз, точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию, а также абсорбироваться мягкими контактными линзами и обесцвечивать их. Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов с синдромом "сухого" глаза или других заболеваний роговицы при длительном применении латанопроста. Перед применением препарата необходимо снять контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 минут после инстилляции (см. также раздел "Режим дозирования").

Дети

Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей младше 1 года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст <36 недель).

Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/трабекулотомия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.

С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.

Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

При необходимости применения у детей по показаниям и в соответствующей лекарственной форме следует тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время лечения ривароксабаном.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Фармацевтическое взаимодействие

Ксалатан фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - происходит преципитация.

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.

Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней C_max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней C_max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение C_max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C_max колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и C_max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C_max колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.

Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.

После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Симптомы: помимо раздражения слизистой оболочки глаз, гиперемии конъюнктивы или эписклеры, других нежелательных изменений со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не отмечалось.

При случайном приеме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию: один флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. В/в введение латанопроста обезьянам в дозе 500 мкг/кг не вызывало значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость. У больных бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Лечение: проведение симптоматической терапии.