Ксалатан и Сультофай

• снижение повышенного ВГД у взрослых и детей (в возрасте старше 1 года) с открытоугольной глаукомой или повышенным офтальмотонусом.

Взрослым (включая пожилых) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут. Оптимальный эффект достигается при применении препарата вечером.

Не следует осуществлять инстилляцию препарата чаще, чем 1 раз/сут, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект.

При пропуске одной дозы лечение продолжают по обычной схеме. Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции.

Перед инстилляцией необходимо снять контактные линзы и установить их не раньше, чем через 15 мин после введения (см. раздел "Особые указания"). Если одновременно необходимо применять другие глазные капли, их применение следует разграничить 5-минутным интервалом.

У детей латанопрост применяют в той же дозе, что и у взрослых. Данные о применении препарата у недоношенных (гестационный возраст <36 недель) отсутствуют. Данные у детей в возрасте до 1 года сильно ограничены.

Препарат предназначен только для п/к введения.

Препарат вводят 1 раз/сут, в любое время дня, предпочтительно в одно и то же время.

Препарат следует вводить в область бедра, плеча или живота. Следует постоянно менять места инъекций в пределах одной и той же анатомической области, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии.

Дозу препарата устанавливают в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется подбирать дозу на основании концентрации глюкозы плазмы натощак.

Максимальная суточная доза препарата составляет 50 ЕД инсулина деглудек и 1.8 мг лираглутида.

При добавлении препарата к пероральным гипогликемическим препаратам рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 ЕД инсулина деглудек и 0.36 мг лираглутида.

При переводе с терапии агонистом рецепторов ГПП-1 рекомендуемая начальная доза препарата составляет 16 ЕД инсулина деглудек и 0.6 мг лираглутида.

При переводе с терапии базальным инсулином рекомендуемая начальная доза препарата составляет 16 ЕД инсулина деглудек и 0.6 мг лираглутида.

Во время перевода и в последующие недели рекомендуется тщательный контроль гликемии.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 60-90 мл/мин и 30-59 мл/мин). Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Препарат можно применять у пациентов пожилого возраста. Необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

• повышенная чувствительность к латанопросту или другим компонентам препарата;
• возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы хрусталика, у пациентов с факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного); у пациентов с воспалительной, неоваскулярной глаукомой (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); при бронхиальной астме, герпетическом кератите в анамнезе.

Следует избегать применения препарата Ксалатан у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F_2α.

Ксалатан следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Существуют ограниченные данные о применении препарата Ксалатан у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы пациентов Ксалатан необходимо применять с осторожностью.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжелой степени; воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез; возраст до 18 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к инсулину деглудек, лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II ФК по классификации NYHA, заболеваниями щитовидной железы, а также у пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе.

Большинство нежелательных реакций (НР) отмечалось со стороны органа зрения. В открытом 5-летнем исследовании безопасности у 33% развилась пигментация радужной оболочки (см. раздел "Особые указания"). Прочие НР со стороны органа зрения, как правило, транзиторны и отмечаются непосредственно после инстилляции.

Градация НР по частоте встречаемости осуществлялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Частота не известна (на основе имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - герпетический кератит.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперпигментация радужной оболочки, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз от легкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации); часто - преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу; нечасто - отек век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит; редко - ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отек макулы, отек век, отек роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отек, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия; очень редко - изменения в периорбитальный области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века; частота неизвестна - киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - нестабильная стенокардия.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм (в т.ч. обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - кожный зуд; очень редко - потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции: очень редко - боль в груди.

Дети

Согласно результатам двух краткосрочных (<12 недель) клинических исследований у 93 детей профиль безопасности латанопроста у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Профиль безопасности между различными возрастными группами у детей сопоставим. По сравнению с взрослой популяцией, у детей наиболее часто отмечались назофарингит и лихорадка.

В программе клинических исследований препарата не было продемонстрировано увеличения частоты развития специфических нежелательных реакций по сравнению с отдельными компонентами препарата: инсулином деглудек и лираглутидом. Гипогликемия и нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии препаратом.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота; нечасто - отрыжка, метеоризм, холелитиаз, холецистит; частота неизвестна - панкреатит (включая некротизирующий панкреатит).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, приобретенная липодистрофия.

Прочие: часто - реакции в месте введения; нечасто - увеличение ЧСС; частота неизвестна - периферические отеки (вызванные введением инсулина).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза препарата превышает необходимую. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга или даже к летальному исходу. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, раздражительность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, затруднения при концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту и ощущение сердцебиения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (проявляющиеся такими признаками и симптомами, как крапивница, сыпь, зуд и/или отек лица) были отмечены при применении препарата. Несколько случаев анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и периферические отеки, были отмечены при пострегистрационном применении лираглутида. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

У получавших препарат пациентов были отмечены нежелательные явления со стороны ЖКТ, включавшие тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, отрыжку, метеоризм и пониженный аппетит. Эти нежелательные явления могут возникать более часто во время начала терапии препаратом и обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

Ферменты поджелудочной железы

Применение препарата связано с повышением активности ферментов поджелудочной железы, липазы и амилазы, в среднем на 43% и 18% соответственно, относительно исходного значения. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Реакции в месте введения

У получавших препарат пациентов были отмечены реакции в месте инъекции (в т.ч. гематома в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритема, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, гиперемия и уплотнение в месте инъекции). Эти реакции, как правило, были легкой степени и преходящими и в большинстве случаев разрешались во время продолжавшейся терапии.

Липодистрофия

В месте инъекции может развиваться липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липоатрофия). Соблюдение правила смены места инъекции в пределах одной анатомической области может помочь уменьшить риск развития данной реакции.

Увеличение ЧСС

В клинических исследованиях при применении препарата было отмечено увеличение ЧСС по сравнению с исходной в среднем на 2-3 уд./мин. Не было установлено долгосрочных клинических эффектов увеличения ЧСС.

Латанопрост - аналог простагландина F_2α, является селективным агонистом рецепторов FP (простагландина F) и снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Снижение ВГД начинается приблизительно через 3-4 ч после введения препарата, максимальный эффект наблюдается через 8-12 ч, действие сохраняется в течение не менее 24 ч.

Экспериментальные исследования на животных и у человека показали, что основным механизмом действия является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, у человека также описано улучшение оттока (снижение сопротивления оттоку).

Исследования на животных показали, что в клинических дозах латанопрост не влияет (или влияет незначимо) на внутриглазное кровообращение. При местном применении возможны конъюнктивальная или эписклеральная инъекция легкой или средней степени выраженности. По данным флюоресцентной ангиографии длительное лечение латанопростом после экстракапсулярной экстракции катаракты у обезьян не оказывало влияния на кровообращение сетчатки. При краткосрочном применении латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в заднем сегменте глаза пациентов с искусственным хрусталиком.

Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и на гематоофтальмический барьер.

При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Дети

Эффективность препарата Ксалатан у детей в возрасте младше 18 лет была показана в 12-недельном двойном слепом исследовании латанопроста в сравнении с тимололом у 107 пациентов с диагнозом интраокулярная гипертензия и инфантильная глаукома.

Снижение ВГД у пациентов основной подгруппы с первичной врожденной/инфантильной глаукомой было сопоставимым между группой пациентов, получающих латанопрост и группой, получающей тимолол. У пациентов с не первично врожденными формами глаукомы (например, ювенильная открытоугольная глаукома, афакическая глаукома) отмечались такие же результаты, как и у группы с первичной врожденной глаукомой.

Влияние на ВГД отмечали после 1-й недели терапии и оно сохранялось в течение 12-недельного периода исследования, как и у взрослых пациентов.

Данные о влиянии латанопроста на ВГД у детей в возрасте младше 36 недель отсутствуют.

Комбинированный препарат, который состоит из инсулина деглудек и лираглутида (произведенных методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae), обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после п/к введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект препарата с низкой межсуточной вариабельностью. Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97% гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при п/к введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению Т_1/2 препарата из плазмы крови. Действие лираглутида осуществляется за счет специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И, наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Препарат обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Препарат улучшает контроль гликемии путем стойкого снижения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи.

Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или на фоне терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном.

Препарат улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, как показано в гомеостатической модели оценки функции β-клеток поджелудочной железы (НОМА-β).

Латанопрост (молекулярная масса 432.58) представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Всасывание

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу.

Распределение

Исследования у человека показали, что C_max в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции. После инстилляции обезьянам латанопрост распределяется преимущественно в передней камере глаза, конъюнктиве и веках. Лишь небольшое количество латанопроста достигает задней камеры глаза.

Метаболизм

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

T_1/2 составляет 17 мин.

Исследования на животных показали, что основные метаболиты (1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранорметаболиты) не обладают (или обладают низкой) биологической активностью и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетические исследования латанопроста проведены у 22 взрослых и 25 детей (в возрасте 0-18 лет) с офтальмогипертензией и глаукомой. Все возрастные группы получали латанопрост в концентрации 0.005 % по 1 капле в каждый глаз в течение не менее 2 недель. Экспозиция латанопроста приблизительно в 2 раза выше у детей в возрасте от 3 до 12 лет по сравнению с взрослыми пациентами и в 6 раз выше у детей в возрасте младше 3 лет. Однако профиль безопасности препарата не отличается у детей и взрослых (см. раздел "Передозировка"). Во всех возрастных группах продолжительность сохранения C_max кислоты латанопроста в плазме крови составляет 5 мин. T_1/2 кислоты латанопроста у детей такой же, как и у взрослых (<20 мин). В равновесной концентрации не происходит кумуляции кислоты латанопроста в плазме крови.

В целом, фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении препарата клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения комбинированного препарата и инсулина деглудек отдельно, в то время как C_max была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения комбинированного препарата и лираглутида отдельно, в то время как С_max была ниже на 23%. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза препарата и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе препарата во всем диапазоне доз.

C_ss инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2-3 дня ежедневного введения. Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99% и >98% соответственно).

Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (<9% и <5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.

Т_1/2 инсулина деглудек составляет примерно 25 ч, лираглутида - примерно 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции почек и здоровыми лицами. Нарушение функции почек не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции печени и здоровыми лицами. Нарушение функции печени не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Беременность

Безопасность применения латанопроста при беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорожденного. Применение при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Влияния латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено.

В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности. В исследованиях лираглутида на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата в период беременности противопоказано. При наступлении беременности терапию препаратом необходимо прекратить.

В связи с недостаточным опытом применения препарата во время беременности, женщинам, способным к деторождению, следует прекратить лечение препаратом, если они планируют беременность.

Неизвестно, выделяются ли лираглутид или инсулин деглудек с грудным молоком у женщин. У крыс инсулин деглудек проникает в грудное молоко; концентрация препарата в грудном молоке была ниже, чем в плазме крови. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. В связи с отсутствием опыта применения препарат противопоказан во время грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено неблагоприятного влияния инсулина деглудек на фертильность. За исключением небольшого уменьшения числа живых имплантатов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния лираглутида на фертильность.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счет увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию.

Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, желто-карими и зелено-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко - в течение 2-го или 3-го года и не отмечалось по истечении 4 лет лечения.

Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33% пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85% у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с желто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зеленого и карего цвета.

Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями.

Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеророговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен.

Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка. В связи с отсутствием опыта применения латанопроста в терапии острого приступа закрытоугольной глаукомы, следует с осторожностью применять препарат у таких пациентов.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать назначения латанопроста.

Макулярный отек, в т.ч. кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы или переднекамерными интраокулярными линзами, а также пациентами с известными факторами риска кистозного отека макулы.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с факторами риска развития ирита/увеита.

Опыт применения латанопроста пациентами с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов (см. также раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Ксалатан содержит бензалкония хлорид, часто используемый в качестве консерванта в офтальмологических лекарственных препаратах. Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз, точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию, а также абсорбироваться мягкими контактными линзами и обесцвечивать их. Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов с синдромом "сухого" глаза или других заболеваний роговицы при длительном применении латанопроста. Перед применением препарата необходимо снять контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 минут после инстилляции (см. также раздел "Режим дозирования").

Дети

Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей младше 1 года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст <36 недель).

Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/трабекулотомия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.

Гипогликемия может возникнуть, если введена слишком большая по отношению к потребности пациента доза препарата. К гипогликемии могут привести пропуск приема пищи или незапланированная активная физическая нагрузка. При сочетании с препаратом сульфонилмочевины риск гипогликемии может быть уменьшен путем снижения дозы препарата сульфонилмочевины. Сопутствующие заболевания почек, печени или заболевания с поражением надпочечников, щитовидной железы или гипофиза могут потребовать изменения дозы препарата. Пациенты со значительным улучшением контроля гликемии (например, при интенсифицированной терапии) могут испытывать изменение обычных симптомов-предвестников гипогликемии, о чем они должны быть соответствующим образом проинформированы. У пациентов с длительным течением сахарного диабета могут исчезать обычные симптомы-предвестники гипогликемии. Как и для всех препаратов, содержащих базальный инсулин, пролонгированный эффект комбинированного препарата может привести к замедленному восстановлению после гипогликемии.

Введение неадекватных доз и/или прекращение гипогликемической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, к развитию кетоацидотической комы. В случае прекращения терапии препаратом следует обеспечить выполнение инструкций по началу альтернативной гипогликемической терапии. Кроме того, к развитию гипергликемии могут привести сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, и таким образом, вызвать увеличение потребности в гипогликемической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожных покровов, сухость во рту, потеря аппетита, а также запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В ситуации тяжелой гипергликемии следует ввести инсулин короткого действия. В случае отсутствия терапии гипергликемия в конечном итоге приводит к развитию гиперосмолярной комы/диабетического кетоацидоза, которые могут привести к смерти.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинированным препаратом. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинское обследование пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Интенсификация терапии инсулином (компонент препарата) с резким улучшением контроля гликемии может сопровождаться временным ухудшением проявлений диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Введение препарата может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы препарата для предотвращения развития гипергликемии или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов терапия препаратом может вызвать образование специфических антител к инсулину деглудек, антител, перекрестно реагирующих с инсулином человека, или антител к лираглутиду. Образование антител не связано со снижением эффективности препарата.

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 было связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении были получены сообщения о явлениях острого панкреатита при применении лираглутида, компонента препарата. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

В клинических исследованиях с применением агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим препарат у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Опыт применения препарата у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим применение препарата у таких пациентов противопоказано.

В клинических исследованиях были отмечены признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, в т.ч. лираглутид. Пациенты, получающие комбинированный препарат, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и должны соблюдать меры предосторожности для профилактики гиповолемии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости всегда проверять этикетку на шприц-ручке перед инъекцией во избежание случайного введения другого инъекционного препарата для лечения диабета вместо препарата.

Влияние лираглутида на реполяризацию миокарда было изучено в исследовании с определением интервала QT_c. Лираглутид в равновесной концентрации при применении в суточных дозах до 1.8 мг не приводил к удлинению интервала QT_c. Что касается инсулина деглудек, не было отмечено статистически значимой разницы между инсулином деглудек и препаратом сравнения в отношении изменения продолжительности интервала QT_c по сравнению с исходным значением на основании анализа ЭКГ в 12-месячном клиническом исследовании.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При гипогликемии способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться. Это может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством или выполнения подобных работ.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Фармацевтическое взаимодействие

Ксалатан фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - происходит преципитация.

Ряд веществ влияет на метаболизм глюкозы и может потребовать коррекции дозы препарата.

Потребность в препарате уменьшают гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в препарате увеличивают пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазиды, ГКС, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики, соматропин и даназол.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность в препарате.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные препараты могут как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект препарата.

Лираглутид показал очень низкую способность к фармакокинетическому взаимодействию с другими действующими веществами в отношении метаболизма в системе цитохрома Р450 (CYP) и связывания с белками плазмы.

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов.

Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии комбинированным препаратом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль МНО.

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после применения однократной дозы 1000 мг. С_max парацетамола была снижена на 31%, а медиана Т_max увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина в клинически значимой степени после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. При применении лираглутида С_max аторвастатина была снижена на 38%, а медиана Т_max увеличена с 1 ч до 3 ч.

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы 500 мг. С_max гризеофульвина была увеличена на 37%, в то время как медиана Т_max не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Однократное введение дигоксина в дозе 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16% и уменьшению С_max на 31%. Медиана времени до достижения С_max была увеличена с 1 ч до 1.5 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы дигоксина не требуется.

Однократный прием лизиноприла в дозе 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_max на 27%. Медиана Т_max лизиноприла была увеличена с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы лизиноприла не требуется.

После однократного применения перорального контрацептивного средства лираглутид приводил к уменьшению С_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13% соответственно. Т_max обоих соединений на фоне применения лираглутида было увеличено на 1.5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении пероральных гормональных контрацептивных средств и лираглутида.

Вещества, добавленные к комбинированному препарату, могут вызвать разрушение действующих веществ. Препарат нельзя добавлять в инфузионные растворы и смешивать с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: помимо раздражения слизистой оболочки глаз, гиперемии конъюнктивы или эписклеры, других нежелательных изменений со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не отмечалось.

При случайном приеме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию: один флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. В/в введение латанопроста обезьянам в дозе 500 мкг/кг не вызывало значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость. У больных бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Лечение: проведение симптоматической терапии.