Ксалкори и Телебрикс

• распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Рентгенологическое обследование:

• внутривенная урография,
• компьютерная томография,
• цифровая ангиография;
• ангиокардиография (вентрикулография, коронарная ангиография).

Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности^а

^а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

^б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

^а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

^в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

^г 2 степень - проявляются сопутствующие симптомы, необходимо медицинское вмешательство; 3 степень - тяжелая, необходимо медицинское вмешательство; 4 степень - жизнеугрожающая, необходимо срочное медицинское вмешательство.

^д постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

При проведении внутривенной урографии дозу следует выбирать в зависимости от возраста пациента, его массы тела и функции почек: обычно вводится доза от 1 до 2 мл/кг массы тела. Детям с массой тела менее 20 кг вводят дозу 2-3 мл/кг.

При проведении ретроградной уретроцистографии или надлобковой цистографии дозу выбирают в зависимости от объема мочевого пузыря, с учетом возраста, массы тела, размера сосуда и скорости кровотока. Если в процессе введения развивается побочный эффект, инъекцию следует немедленно прекратить.

В/в экскреторная урография (300 мг йода/мл): 250-390 мг йода/кг пациента, общая доза 100 мл.

Контрастное усиление при компьютерной томографии головы: 100-200 мл (30-60 г йода) для инъекции (300 мг йода/мл) или 86-172 мл для инъекций (350 мг йода/мл).

Контрастное усиление при компьютерной томографии туловища: болюсом, методом быстрой инфузии или путем комбинации этих двух способов: 50-200 мл (15-60 г йода) для инъекций (300 мг йода/мл), или 43-172 мл для инъекций (350 мг йода/мл).

Общая доза 200 мл. Максимальная тотальная доза йода 86 г.

• нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН;
• нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности);
• гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью

Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

• тиреотоксикоз;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

Противопоказано субарахноидальное введение препарата.

Телебрикс 30 меглумин следует применять с осторожностью при:

• наличии в анамнезе аллергических реакций (сенная лихорадка, крапивница, пищевая и лекарственная аллергия), бронхиальной астмы;
• печеночной и/или почечной недостаточности;
• хронической сердечной недостаточности или тяжелой дыхательной недостаточности;
• сахарном диабете;
• миеломе;
• анурии;
• феохромоцитоме;
• эмфиземе легких.

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и невропатия.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (в т.ч. синусовая); часто - снижение ЧСС, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто - нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто - диспепсия; нечасто - печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз* (АЛТ, АСТ, ГГТ), нарушение функции печени; часто - повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто - лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Побочные реакции могут развиться на ранних сроках, но могут быть и отсроченными.

Реакции легкой и умеренной степени тяжести, проявляющиеся непосредственно после введения препарата могут проявляться как по отдельности, так и в сочетании и заключаются в следующем:

Симптомы со стороны органов дыхания: кашель, чувство стеснения в грудной клетке.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота.

Нейросенсорные симптомы: чувство жара, тревога, возбуждение, головная боль.

Кожные симптомы: зуд, локализованная или генерализованная крапивница, кожная сыпь, отек век.

Вслед за этими легкими или умеренной степени тяжести побочными реакциями или одновременно с ними могут возникнуть более серьезные

Аллергические реакции: одышка, снижение АД, реже - анафилактический шок, бронхоспазм, отек гортани, отек легких и, в исключительных случаях, ангионевротический отек.

Сердечно-сосудистые симптомы: нарушения ритма, профузный пот, бледность, цианоз, в исключительных случаях - сердечная недостаточность и сердечно-сосудистый коллапс

Нарушения вентиляции: одышка, отек гортани, бронхоспазм.

Неврологические нарушения: тетания, судороги, отек мозга, кома.

Случайное попадание контрастного вещества в окружающие сосуд ткани может вызвать местную болезненность и воспалительную реакцию.

Терапия при проявлении побочных реакций

При легких и умеренно выраженных побочных реакциях:

• прекратить введение препарата
• контролировать пульс и артериальное давление
• при необходимости ввести антитистаминные препараты и глюкокортикостероиды
• возможно, оксигенотерапия.

Эти симптомы обычно остаются слабовыраженными и быстро купируются.

При серьезных реакциях:

• прекратить введение препарата и контролировать функции дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистые нарушения:

Сохранение венозного доступа во время процедуры обследования позволяет провести инфузию больших доз глюкокортикостероида (1-2 г гидрокортизона). Одновременно следует проводить оксигенотерапию, вводить ва- зопрессоры, плазму, электролиты с учетом показателей гемодинамики. При нарастании симптоматики необходимо обеспечить интенсивную терапию в специализированном отделении.

Нарушения вентиляции:

Редкое дыхание с инспираторной одышкой, являющееся проявлением отека гортани, требует эндотрахеальной интубации и введения больших доз глюкокортикостсроидов.

Неврологические нарушения:

Приступы тетанических судорог обычно прекращаются после выдыхания в мешок (дыхания в закрытом контуре) или введения глюконата кальция. Обычные судороги купируются внутримышечным введением диазепама.

Некоторые из этих симптомов могут развиться позднее (через 24-48 часов).

Экстравазальное попадание препарата

Из-за высокой осмоляльностыо контрастного средства, при экстравазальном введении препарата требуется проведение неспецифических местных мероприятий и наблюдение за состоянием кожи.

Противоопухолевый препарат. Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Телебрикс 30 меглумин содержит меглумина йокситаламат, который представляет собой водорастворимую соль трийодбензеновой кислоты и является продуктом взаимодействия активного вещества йокситаламовой кислоты и вспомогательного вещества меглумина.

Препарат обладает высокой осмоляльностью: 1710 мосм/кг.

Неионное водорастворимое трийодированное рентгеноконтрастное средство для в/в и в/п введения. Контрастирует сосуды на пути распространения.

Всасывание и распределение

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг-300 мг 2 раза/сут возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза/сут равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_max приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный Т_1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), т.к. равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79% и 34%, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел "Способ применения и дозы"). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности АСТ (АСТ) или АЛТ (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст

Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол

Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23-37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Применение у детей

Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QT_c. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

После внутрисосудистого введения препарат распределяется в кровяном русле и интерстициальном пространстве.

Препарат не метаболизируется и быстро выводится через почки в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации.

Объем распределения у женщин 7.2 л, у мужчин 10 л; общий клиренс 95.4 мл/мин и 101 мл/мин, почечный клиренс 89.4 мл/мин и 94.9 мл/мин, для женщин и мужчин соответственно.

Начальная фаза быстрого распространения с T_1/2 13.1 мин (у женщин) и 23.5 мин (у мужчин) переходит в фазу элиминации с T_1/2 102 мин (у женщин) и 137 мин (у мужчин).

Связь с белками плазмы незначительна.

У пациентов с почечной недостаточностью препарат может выводиться через альтернативные пути - главным образом, через желчевыводящие пути.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба при беременности не проводилось. Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщин детородного возраста следует предупредить о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори , должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори при беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб с грудным молоком. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Изолированная перегрузка организма йодом после введения контрастного препарата теоретически может привести к нарушению функции щитовидной железы у плода, если обследование проводится через 14 недель после прекращения менструаций. Однако с учетом обратимости этого эффекта и ожидаемой пользы для матери, связанной с тщательным обследованием по поводу какой-либо патологии, введение обследования во время беременности представляется оправданным.

Этот подход применим как к использованию йодсодержащих контрастных средств, так и ионизирующего излучения.

В настоящее время данные по применению препарата при кормлении грудью отсутствуют, поэтому необходимо на 24 часа прекратить грудное вскармливание в случае введения препарата.

Препарат не следует применять у беременных за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения перевешивает потенциальный риск для плода.

Подобное исследование назначается врачом в силу необходимости.

Противопоказано назначение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0.5%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).

Йодсодержащие контрастные средства могут вызвать легкие, серьезные и фатальные побочные реакции, которые часто возникают на ранних сроках, но иногда могут быть и отсроченными. Они непредсказуемы, но чаще возникают у больных, имеющих в анамнезе аллергические реакции и заболевания: крапивница, бронхиальная астма, экзема, сенная лихорадка, аллергические реакции на пищевые продукты или лекарственные средства, или наличие в анамнезе повышенной чувствительности в ходе ранее проведенного обследования с использованием йодсодержащего контрастного средства. В настоящее время эти реакции нельзя прогнозировать по результатам пробы на чувствительность к йоду или другими методами.

Общие меры предосторожности:

Рекомендуется соблюдать осторожность у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, выраженной дыхательной недостаточностью и анамнестическими данными об аллергии или повышенной чувствительности к йоду. Особая осторожность требуется у больных с гипертиреозом или доброкачественным узловым зобом.

Меры предосторожности, связанные с дегидратацией и функцией почек у больного.

Дегидратация может усиливаться из-за осмотического эффекта этих средств.

У больных с хронической почечной недостаточностью, сахарным диабетом, миеломной болезнью, гиперурикемией и у грудных детей в состоянии дегидратации могут развиться олигурия и анурия. По этой причине у этих больных рекомендуется избегать ограничения потребления воды до проведения обследования и сохранять достаточный диурез.

Введение больших доз рентгеноконтрастного средства с большой скоростью больным с хронической сердечной недостаточностью ведет к транзиторному увеличению осмотической нагрузки на кровообращение. По этой причине этим пациентам необходим мониторинг на протяжении нескольких часов, чтобы выявить какие-либо отсроченные нарушения гемодинамики.

Из-за связанного с применением препарата риска, в ходе диагностической процедуры важно следующее:

• врач должен обеспечить постоянное медицинское наблюдение (в частности, за частотой сердечных сокращений и артериальным давлением);
• необходимо сохранять венозный доступ для неотложной терапии любых побочных реакций.

У пациентов с феохромоцитомой или подозрением на нее перед внутрисосудистым введением препарата следует подготовить соответствующее реанимационное оборудование.

Показатели функции щитовидной железы:

если необходимо определить функцию щитовидной железы, обследование должно проводиться до проведения ангиографии, поскольку последняя приводит к транзиторной массивной перегрузке организма йодом, что подавляет клиренс йода в щитовидной железе и поглощение радиоактивного йода сроком не менее чем на 1 неделю.

Определение белка в моче с использованием сильных кислот после применение трийодированных водорастворимых контрастных средств может дать ложноположительный результат.

Терапия при наступлении побочных реакций или перезодировки

При легких и умеренно выраженных побочных реакциях:

• прекратить введение контраста;
• контролировать пульс и артериальное давление;
• при необходимости ввести антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, а также начать оксигенотерапию.

При серьезных реакциях:

• прекратить введение контраста и проводить мониторинг функции дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистые нарушения

Сохранение венозного доступа во время процедуры обследования позволяет провести инфузию больших доз глюкокортикостероидов (1-2 г гидрокортизона). Одновременно следует проводить оксигенотерапию, вводить вазопрессоры, плазму, электролиты с учетом показателей гемодинамики.

При нарастании симптоматики необходимо обеспечить интенсивную терапию в специализированном отделении.

Нарушения вентиляции

Редкое дыхание с инспираторной одышкой, являющееся проявлением отека гортани, требует эндотрахеальной интубации и введения больших доз глюкокортикоидов. При приступах бронхиальной астмы необходимо внутривенное введение глюкокортикоидов и/или бронхолитиков.

Неврологические нарушения

Приступы тетанических судорог обычно прекращаются после выдыхания в мешок (дыхания в закрытом контуре) или введения глюконата кальция. Обычные судороги купируются внутримышечным введением диазепама.

Поражение почек

Если регидратация и другие необходимые мероприятия окажутся неэффективными, олигурия и анурия могут потребовать проведения диализа.

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФГТ)

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUC_inf и C_max возрастают приблизительно в 3.2 и 1.4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Однократное применение кризотиниба в дозе 250 мг одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз/сут) приводило к снижению значений AUC_inf и C_max кризотиниба на 82% и 69%, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии. Однако выраженность влияния индукторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к снижению общей AUC_inf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения C_max кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Сочетания препаратов, требующие соблюдения мер предосторожности:

Сочетания препаратов, требующие осторожности:

• Бета-адреноблокаторы

В случае развития шока или выраженного снижение АД при введении йодсодержащего контраста бета-адреноблокаторы подавляют компенсаторные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Перед проведением рентгенологического обследования применение бета-адреноблокаторов следует, по возможности, прекратить. Если непрерывность терапии крайне важна для больного, следует иметь наготове соответствующее реанимационное оборудование.

• Диуретики

Если диуретики вызвали дегидратацию, это повышает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании больших доз йодсодержащего контраста. Перед введением йодсодержашего контраста больному следует провести регидратацию.

• Метформин

У больных сахарным диабетом снижение функции почек, вызванное рентгенологическим обследованием, может явиться пусковым фактором развития лактацидоза (молочнокислого ацидоза). Прием метформина следует временно прекратить за 48 часов до и возобновить лишь через 2 дня после рентгенологического обследования.

Сочетания препаратов, которые следует принимать во внимание:

• Интерлейкин II

Риск развития реакции на введение контрастных средств повышается, если больной ранее получал внутривенную терапию интерлейкином II: кожная сыпь или, реже, снижение АД, олигурия и даже почечная недостаточность.

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.

После введения больших доз препарата пациентам, находящимся в состоянии дегидратации, или после введения большой суммарной дозы наблюдались случаи острой почечной недостаточности. Функции основных жизненных органов должны быть восстановлены экстренным назначением симптоматического лечения. Нарушение водно-электролитного баланса может быть компенсировано проведением регидратации. Рекомендуется контролировать показатели функции почек на протяжении трех дней. Если регидратация и другие необходимые мероприятия окажутся неэффективными, олигурия и анурия могут потребовать проведения гемодиализа.