Ксарелто и Неуластим

• профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров - в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином;
• профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий (ЗПА) - в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

• для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.

Измельченную таблетку Ксарелто можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Профилактика ВТЭ у пациентов, подвергающихся большим ортопедическихм операциям на нижних конечностях

Рекомендуется назначать по 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения:

• 5 недель - после большой операции на тазобедренном суставе;
• 2 недели - после большой операции на коленном суставе.

Действия при пропуске приема препарата

В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Ксарелто дозировкой 10 мг немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таб./сут, как и ранее.

Профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА

После как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии рекомендуемая доза препарата Ксарелто составляет 10 мг 1 раз/сут или 20 мг** 1 раз/сут, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.

Таблица 1

* В случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат Ксарелто , выпускаемый в соответствующей дозировке, т.к. таблетки препарата с дозировкой 10 мг выпускаются без риски.

** В случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ксарелто , выпускаемый в соответствующей дозировке.

Препарат Ксарелто в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды, в дозировке 10 мг - независимо от приема пищи.

Действия при пропуске приема препарата

Необходимо следовать назначенной схеме приема препарата.

В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто в дозе 15 мг 2 раза/сут, следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суммарной суточной дозы препарата, составляющей 30 мг. В этом случае допускается принять 2 таб. по 15 мг в один прием. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.

В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто 1 раз/сут следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суточной дозы препарата. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения.

Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ксарелто следует применять с осторожностью.

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК менее 15 мл/мин.

• При назначении препарата Ксарелто с целью профилактики ВТЭ пациентам, подвергающимся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях, с легкой или средней степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин или 30-49 мл/мин, соответственно), коррекция дозы не требуется.
• При назначении препарата Ксарелто с целью лечения и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам со средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек следует принимать препарат Ксарелто в дозе 15 мг 2 раза/сут на протяжении первых 3 недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ксарелто составит 20 мг 1 раз/сут, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз/сут, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ксарелто в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались. При применении препарата Ксарелто в дозировке 10 мг коррекция дозы не требуется.

Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто в дозе 10 мг 1 раз/сут пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 15/20 мг (peг. номер ЛП-001457).

Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто

При переводе пациентов с АВК на Ксарелто , значения MHO будут ложно повышенными после приема препарата Ксарелто . Поэтому показатель MHO не следует использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто при величине МНО ≤ 3.

При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто при величине МНО ≤ 2.5.

Перевод пациентов с препарата Ксарелто на лечение АВК

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто может способствовать повышению показателя МНО.

При переводе пациента с Ксарелто на АВК, оба препарата следует давать одновременно до тех пор, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто и АВК MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто . После отмены препарата Ксарелто определение MHO с достаточной степенью надежности возможно через 24 ч после приема последней дозы препарата (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто

При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто прием препарата Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например, в/в нефракционированного гепарина).

Перевод пациентов с препарата Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ксарелто .

Взрослым (≥18 лет) препарат назначают п/к в дозе 6 мг (1 шприц-тюбик) через 24 ч после проведения каждого цикла цитотоксической химиотерапии.

Не следует применять Неуластим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить введение препарата Неуластим при повышении общего количества лейкоцитов выше 50 × 10⁹/л.

Рекомендаций по применению препарата Неуластим у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Пациентам с массой тела менее 45 кг не должна назначаться фиксированная доза (6 мг) препарата Неуластим (недостаточно данных).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Шприц-тюбик с препаратом Неуластим предназначен только для однократного использования.

Препарат Неуластим представляет собой стерильный раствор без консервантов.

Перед введением раствор препарата Неуластим следует осмотреть на наличие посторонних видимых частиц. Допускается введение только прозрачного и бесцветного раствора.

Чрезмерное встряхивание может разрушить пэгфилграстим, сделав его биологически неактивным.

Перед инъекцией раствор в шприц-тюбике следует согреть до комнатной температуры.

Любой неиспользованный препарат или его остатки следует уничтожить в соответствии с санитарными требованиями.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
• повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга);
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), за исключением тех случаев, когда пациент переводится с терапии или на терапию препаратом Ксарелто , или же когда НФГ назначается в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью;
• тяжелая степень нарушения функции почек при КК<15 мл/мин (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов данной категории отсутствуют);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав лекарственного препарата входит лактоза.

С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат:

• при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
• при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) (см. раздел "Особые указания");
• ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или АД, для которого нет объяснения, является основанием для поиска источника кровотечения;
• у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН);
• у пациентов с риском обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения.

• нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах;
• острый лейкоз;
• для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием E. coli, филграстиму, пэгфилграстиму или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); в комбинации с высокодозной химиотерапией; при серповидноклеточной анемии, при наследственной непереносимости фруктозы (в составе содержится сорбитол).

Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто .

Таблица 1. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто в клинических исследованиях III фазы

* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*)

^A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;

^B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет;

^C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Т.к. частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и т.к. никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Наиболее частыми НЛР у пациентов, получавших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто . Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Для оценки частоты побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные случаи).

Данные клинических исследований

У пациентов, получающих Неуластим после цитотоксической химиотерапии, большинство нежелательных явлений были обусловлены основным злокачественным заболеванием или цитотоксической химиотерапией.

Очень часто при применении препарата сообщалось о слабых или умеренных болях в костях, которые в большинстве случаев проходили самостоятельно или купировались ненаркотическими анальгезирующими средствами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в костях; часто - артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль, боли в спине, конечностях и шее.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль и эритема в месте инъекции, боль в груди (некардиальная), боль.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкоцитоз.

Со стороны ЖКТ: тошнота (частота неизвестна).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение активности ЩФ и ЛДГ; часто - обратимое, слабое или умеренное клинически незначимое повышение мочевой кислоты.

Пострегистрационное применение препарата

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и артериальная гипотензия, эритема и гиперемия в начале терапии или при последующем введении препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов. В случае развития серьезных аллергических реакций следует назначить соответствующее лечение с тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней. Необходимо прекратить терапию пэгфилграстимом при развитии серьезных аллергических реакций.

Со стороны ЖКТ: боли в верхней левой части живота (частота неизвестна).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - разрыв селезенки (в некоторых случаях с фатальным исходом), спленомегалия (частота неизвестна), вазоокклюзионный криз (частота неизвестна).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (частота неизвестна), одышка (частота неизвестна), инфильтраты в легких (частота неизвестна), нарушение функции дыхания (частота неизвестна), респираторный дистресс-синдром (частота неизвестна).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка (частота неизвестна).

Со стороны кожи и подкожюно-жировой клетчатки: редко - синдром Свита (острый фебрильный дерматоз); кожный васкулит (расчетная частота сообщений 0.00038%).

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде, что приводит к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В промежутке через 16-36 ч после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 12 до 26 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 12 до 26 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут. В промежутке через 8-16 ч после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 14 до 24 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и через 18-30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: трехфакторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin) примерно на 1 сек в течение 30 мин по сравнению со снижением примерно на 3.5 сек, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, трехфакторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, то концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного антифактора Ха теста.

Дети

Протромбиновое время (Neoplastin), АЧТВ, и значения концентрации ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного анти-фактора Ха теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между концентрацией анти-фактора Ха и плазменной концентрацией является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями концентрации анти-фактора Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена в мкг/л при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей. При использовании анти-фактора Ха теста для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для событий эффективности или безопасности не установлены.

Гемопоэтический фактор роста. Пэгфилграстим - ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора /Г-КСФ/), с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Аналогично филграстиму, пэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ может стимулировать эндотелиальные клетки in vitro.

Транзиторное увеличение лейкоцитов (лейкоцитоз) является ожидаемым последствием терапии пэгфилграстимом, т.к. соответствует его фармакодинамическим эффектам. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Клиническая эффективность

Однократное введение пэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитостатической терапии снижает продолжительность нейтропении и частоту возникновения фебрильной нейтропении аналогично ежедневному введению филграстима (в среднем, 11 ежедневных введений). Также показано, что применение пэгфилграстима после химиотерапии значительно снижает частоту в/в введения противомикробных препаратов и госпитализации в связи с фебрильной нейтропенией.

Всасывание

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. C_max достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и C_max при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2.5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности CV% составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C_max на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C_max) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний V_d - приблизительно 50 л.

Метаболизм

При приеме внутрь приблизительно 2/3 полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Выведение

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной расы, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК <5 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у этой категории пациентов.

Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК 29-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов. Данные о применении Ксарелто у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у этой категории пациентов.

В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.

Всасывание

После однократного п/к введения Т_max пэгфилграстима 16-120 ч.

Распределение

Концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Распределение пэгфилграстима ограничено плазмой.

Выведение

Выведение пэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс, в основном, осуществляется нейтрофилами (>99%) и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация пэгфилграстима в сыворотке быстро снижается с началом восстановления числа нейтрофилов.

Графики изменения медианы концентрации пэгфилграстима в сыворотке крови и медианы абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) во времени после однократной инъекции 6 мг пэгфилграстима пациентам, получающим химиотерапию.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Учитывая клиренс с участием нейтрофилов, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Фармакокинетика пэгфилграстима у пациентов старше 65 лет аналогична фармакокинетике у взрослых.

Средняя системная экспозиция AUC_0-∞ пэгфилграстима после п/к введения в дозе 100 мкг/кг у детей с саркомой в возрасте 6-11 лет составила 22.0 мкг×ч/мл, у детей 12-21 года - 29.3 мкг×ч/мл, у детей 0-5 лет - 47.9 мкг×ч/мл. Терминальный T_1/2 у детей в соответствующих возрастных группах составил 20.2 ч, 21.2 ч и 30.1 ч, соответственно.

Беременность

Эффективность и безопасность применения ривароксабана у беременных не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Период грудного вскармливания

Эффективность и безопасность применения Ксарелто у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Исследования у беременных женщин не проводились.

При п/к введении пэгфилграстима беременным крысам отрицательного влияния на потомство не выявлено. При п/к введении низких доз пэгфилграстима кроликам наблюдались признаки эмбрио-фетотоксического действия (гибель эмбриона). Пэгфилграстим проникает через плаценту крыс. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен.

Исследования у кормящих женщин не проводились, поэтому Неуластим не следует применять в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг; у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет) не требуется.

Применение сопутствующих препаратов

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Нарушение функции почек

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто не рекомендуется у таких пациентов.

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Прием препарата Ксарелто в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.

Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом

Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом

Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто , для выявления признаков кровотечения.

В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.

Препарат Ксарелто , как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

• врожденные или приобретенные нарушения свертывания;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;
• недавно перенесенная острая язва ЖКТ;
• сосудистая ретинопатия;
• недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
• интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;
• недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;
• бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Пациенты, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2.5 мг 2 раза/сут с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять, и будет достигнут адекватный гемостаз.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана.

Безопасность и эффективность применения Ксарелто не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Кожные реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто .

Женщины детородного возраста

Препарат Ксарелто можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Лечение препаратом Неуластим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что эффективность пэгфилграстима и филграстима одинакова в отношении времени купирования тяжелой нейтропении у пациентов с острым миелолейкозом de novo. Однако следует проявлять осторожность при терапии препаратом Неуластим у пациентов с острым миелолейкозом de novo, поскольку не установлены отдаленные результаты такой терапии.

Г-КСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro. Неуластим не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку безопасность и эффективность препарата у данных групп пациентов не оценивались. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласт-трансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим у больных с острым миелолейкозом de novo моложе 55 лет с транслокацией t (15;17) не изучались.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае по усмотрению врача Неуластим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения пэгфилграстима, некоторые - с фатальным исходом. Следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью инструментального обследования (ультразвуковое исследование). Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия препаратом Неуластим не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Неуластим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия пэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Лейкоцитоз 100 × 10⁹/л или более наблюдается менее чем у 1% больных, получающих Неуластим , носит временный характер и обычно наблюдается через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Безопасность и эффективность пэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

В клиническом исследовании у детей среди нежелательных явлений наиболее часто, как и у взрослых, отмечалась боль в костях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию препарата Неуластим на способность к вождению транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ингибирование CYP

Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Индукция CYP

Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и C_max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и C_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и C_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C_max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное назначение Ксарелто и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамическое взаимодействие

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксарелто (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммированными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

После совместного применения препарата ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2 до 3 ) сопровождался более чем аддитивным увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) (в отдельных случаях до 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавления активности фактора Xa и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) были аддитивными.

Для оценки фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто в переходный период можно провести анализ анти-Ха факторной активности, PiCT и HepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиял варфарин.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (включая ПВ, АЧТВ, подавление активности фактора Xa и ЭПТ) отражали исключительно эффект препарата Ксарелто .

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель МНО, измеренный в момент достижения C_min ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), т.к. в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто не обнаружено.

Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто .

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата Ксарелто и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто .

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто , то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Сопутствующее применение других препаратов

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).

Совместное применение с ингибитором протоновой помпы омепразолом, блокатором гистаминовых Н₂-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто в дозировке 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия препарата Ксарелто .

Цитотоксическая химиотерапия: из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии Неуластим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. В клинических исследованиях препарат безопасно применялся за 14 дней до введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Фторурацил или другие антиметаболиты: усиление угнетения кроветворения in vivo (у животных). Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Возможность взаимодействия с литием, который также способствует высвобождению нейтрофилов, специально не исследовали. Нет подтверждения, что данное взаимодействие может быть опасным.

Исследования, посвященные специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводили.

Безопасность и эффективность препарата Неуластим у пациентов, получающих химиотерапию, приводящую к отсроченной миелосупрессии (например, препараты из группы производных нитрозомочевины), не изучалась.

Признаков взаимодействия препарата Неуластим с другими лекарственными препаратами на настоящее время не зафиксировано.

Несовместимость

Неуластим несовместим с растворами натрия хлорида.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в супратерапевтических дозах (50 мг или выше).

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки препарата Ксарелто для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или отменить лечение препаратом. T_1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто , весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто . Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто , отсутствует.

При однократном п/к введении препарата в дозе 300 мкг/кг серьезных нежелательных явлений не возникло ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Побочные явления при передозировке не отличались от побочных явлений при обычном применении препарата в рекомендованных дозах.