Ксатинат и Ондансетрон

В составе комплексной терапии: облитерирующий атеросклероз сосудов конечностей, болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, диабетическая ангиопатия, острый тромбофлебит (поверхностных и глубоких вен), трофические язвы голеней, цереброваскулярная недостаточность, синдром Меньера, атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз коронарных артерий, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапией;
• предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Применяют внутрь, в/м и в/в (струйно или капельно). Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых суточная доза составляет 8-32 мг, рекомендуются следующие режимы:

При умеренно-эметогенной химиотерапии или радиотерапии:

8 мг внутривенно струйно медленно или внутримышечно, непосредственно перед началом терапии;

При высокоэметогенной химиотерапии:

• 8 мг внутривенно струйно медленно непосредственно перед началом химиотерапии, затем еще две внутривенные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 часа
• непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/час;
• 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии. Эффективность ондансетрона может быть увеличена путем разового внутривенного введения глюкокортикостероидов (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии.

Для предупреждения отсроченной рвоты, возникающей после первых 24-часов от начала химио- или радиотерапии как при применении высокоэметогенной терапии, так и при умеренноэметогенной терапии - рекомендуется продолжить применение ондансетрона внутрь в течение 5 дней.

Детям старше 2-х лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела внутривенно, непосредственно перед началом химиотерапии, с последующим приемом внутрь 4 мг через 12 часов; лечение рекомендуется продолжить в дозе 4 мг 2 раза в день внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг внутримышечно или внутривенно струйно медленно в начале наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется внутримышечное или медленное внутривенное введение 4 мг препарата.

Внутримышечно в один и тот же участок тела ондансетрон может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг!

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции до или после анестезии. Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное внутривенное введение разовой дозы препарата 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг).

В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.

Пациенты пожилого возраста

Изменения дозировки не требуется.

Пациенты с нарушением функиии почек

Изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функиии печени

При умеренном или тяжелом нарушении функции печени клиренс ондансетрона в значительной степени снижается, при этом увеличивается время полувыведения его из плазмы, поэтому таким пациентам не рекомендуется назначать более 8 мг ондансетрона в сутки.

Для разведения инъекционного раствора ондансетрона могут применяться следующие растворы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 0,3% раствор калия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида, 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Повышенная чувствительность к ксантинола никотинату; острое кровотечение, острый инфаркт миокарда, митральный стеноз, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, артериальная гипотензия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, острая почечная недостаточность, глаукома; I триместр беременности, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно снижение АД, преходящее ощущение тепла, покраснение кожных покровов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диарея, анорексия, гастралгии; при длительном применении в высоких дозах возможно повышение уровня трансаминаз и ЩФ.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: слабость, озноб, покалывание кожного покрова, особенно в области головы и шеи (эти симптомы обычно исчезают через 10-20 мин, не требуют специального лечения и отказа от применения данного лекарственного средства); при длительном применении в высоких дозах возможно изменение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

При применении препаратов никотиновой кислоты может отмечаться ложное повышение концентрации катехоламинов в плазме крови и моче, а также может отмечаться ложноположительный результат определения глюкозы в моче с использованием пробы Бенедикта.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Средство, улучшающее микроциркуляцию; сочетает свойства теофиллина и никотиновой кислоты. Вызывает расширение периферических сосудов, улучшает коллатеральное кровообращение, улучшает микроциркуляцию, улучшает оксигенацию и питание тканей. Оказывает антиагрегантное действие, активирует процессы фибринолиза, улучшает мозговое кровообращение, уменьшает вязкость крови.

Усиливает окислительное фосфорилирование и синтез АТФ. Блокируя аденозиновые рецепторы и ФДЭ, повышает содержание цАМФ в клетке, субстратно стимулирует синтез НАД и НАДФ.

Уменьшая ОПСС и усиливая сокращения миокарда, способствует увеличению минутного объема крови и усилению мозгового кровообращения, уменьшает выраженность последствий церебральной гипоксии.

При продолжительном применении оказывает антиатеросклеротическое действие, активирует процессы фибринолиза, снижает концентрацию холестерина и атерогенных липидов, повышает активность липопротеинлипазы, уменьшает вязкость крови, снижает агрегацию тромбоцитов.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

После приема внутрь ксантинола никотинат быстро абсорбируется из ЖКТ. В организме диссоциирует с образованием ксантинола и никотиновой кислоты. Никотиновая кислота менее чем на 20% связывается с белками крови. Доклинические исследования на мышах показали, что соединенная с радиоактивным изотопом никотиновая кислота накапливается в печени, почках и жировой ткани.

Метаболизм никотиновой кислоты происходит в печени. Существуют два пути метаболизма никотиновой кислоты: первый путь - образование никотинамид-адениндинуклеотида (НАД) с последующим превращением в N-метилникотинамид и М-метил-2-пиридон-5 - карбоксамид (основной путь метаболизма при приеме никотиновой кислоты в низких дозах) и второй путь - конъюгация с глицином с образованием никотинмочевой кислоты. Никотиновая кислоты выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов; при многократном приеме до 12% принятой дозы никотиновой кислоты выводится с мочой в неизмененном виде.

После в/м введения ксантинола никотинат всасывается быстро и полно. При многократном применении его фармакокинетика не изменяется. Кумуляции не отмечается.

После введения подвергается интенсивному метаболизму в печени.

После внутримышечного введения ТC_max-10 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 70-76%. Объем распределения составляет 140 л. После парентерального введения T_1/2 составляет 3 ч. Отсутствие изофермента CYP2D6 (полиморфизм дебрисохина) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 5% от введенной дозы. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и объем распределения, результатом этого является небольшое и клинически незначимое увеличение T_1/2. Фармакокинетика ондансетрона практически не меняется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа). У пациентов с выраженными нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона, в результате чего увеличивается период его полувыведения до 15-20 ч. T_1/2 ондансетрона не зависит от способа введения.

У пациентов пожилого возраста после приема внутрь или парентерального введения T_1/2 может увеличиваться до 5 ч.

Противопоказан к применению в I триместре беременности. Во II и III триместре беременности применение ксантинола никотината допустимо только при наличии абсолютных показаний, в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ксантинола никотинат в этом случае применяют под тщательным наблюдением врача.

При необходимости применения ксантинола никотината в период лактации необходимо прервать грудное вскармливание, т.к. никотиновая кислота выделяется с грудным молоком.

В связи с отсутствием клинических данных о безопасности, прием ондансетрона при беременности и в период трудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

С осторожностью применяют ксантинола никотинат при лабильном АД.

Ксантинола никотинат вызывает "никотиноподобный" синдром, сопровождающийся гиперестезией слизистой оболочки полости носа и рта (обостряет чувствительность обонятельных и вкусовых рецепторов). В связи с этим запах и вкус принимаемых во время терапии алкогольных напитков воспринимается более резким и извращенным.

У пациентов с сахарным диабетом необходимо тщательно контролировать гликемию.

Следует избегать попадания ксантинола никотината в глаза или на слизистые оболочки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении ксантинола никотината возможны головокружение, слабость и артериальная гипотензия, в связи с этим в период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во избежание резкого понижения АД ксантинола никотинат нельзя применять одновременно с гипотензивными средствами, (в т.ч. бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ганглиоблокаторами). Не применять одновременно с ингибиторами МАО и строфантином.

Одновременное применение препаратов никотиновой кислоты в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) может увеличивать риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Одновременное употребление алкоголя может усилить выраженность побочного действия ксантинола никотината (ощущение жара, покраснение кожных покровов).

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (изофермент цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флюконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Ондансетрон в концентрации 16-160 мкг/мл фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• циспластин (в концентрации до 0,48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• фторурацил (в концентрации до 0,8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации могут вызвать преципитацию ондансетрона);
• карбоплатин (в концентрации 0,18-9,9 мг/мл в течение 10-60 мин);
• этопозид (в концентрации 0,14-0,25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0,25-2,0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе от 0,1-1,0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно внутривенное введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственное средство можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона могут составлять от 32 мкг до 2,5 мг/мл, ондансетрона - от 8 мкг/мл до 0,1 мг/мл.

При одновременном применении с мощными индукторами изоферментов CYP3A возможно снижение концентрации ондансетрона в крови

С трамадолом: имели место сообщения о снижении анальгезирующего эффекта трамадола при совместном применении с ондансстроном.

Симптомы: развитие побочных действий в более выраженной форме. В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен. При передозировке ондансетрона не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия ондансетрона,