Кседоцин и Фунгинок

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые чувствительными микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит острый и хронический, трахеит, бронхопневмония, долевая пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• инфекции ЛOP-органов (отит, тонзиллит, синусит и др.);
• инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелонефрит, простатит, уретрит, уретроцистит, урогенитальный микоплазмоз, эндометрит, эндоцервицит, острый орхиэпидидимит, гонорея, хламидиоз различной локализации, сифилис);
• инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, бактериальная дизентерия, диарея "путешественников");
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмоны, абсцессы, фурункулез, панариции, инфицированные ожоги, раны и др.);
• инфекционные заболевания глаз, вызванные Chlamydia spp. в составе комплексной терапии, фрамбезия, иерсиниоз, легионеллез, риккетсиоз, лихорадка Ку, пятнистая лихорадка Скалистых гор, тиф (в т.ч. сыпной, клещевой возвратный), болезнь Лайма I ст., бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, актиномикоз, малярия; в составе комбинированной терапии - лептоспироз, трахома, пситтакоз, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз; коклюш, бруцеллез, остеомиелит.

Профилактика послеоперационных гнойных осложнений; малярии, вызванной Plasmodium falciparum, при кратковременных путешествиях (менее 4 мес) на территории, где распространены штаммы, устойчивые к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину.

Для приема внутрь (при недоступности и непереносимости других методов терапии): бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиоидомикоз.

Внутрь, у взрослых и детей старше 8 лет с массой тела более 45 кг средняя суточная доза – 0.2 г в первый день (делится на 2 приема - по 0.1 г 2 раза в сут), далее по 0.1 г/сут (за 1-2 приема). При хронических инфекциях (особенно мочевыделительной системы) - 200 мг/сут на протяжении всего периода терапии.

При лечении гонореи назначают по одной из следующих схем: острый неосложненный уретрит - курсовая доза 0.5 г (1 прием – 0.3 г, последующие 2 - по 0.1 г с интервалом 6 ч) или 0.1 г/сут до полного излечения (у женщин) или по 0.1 г 2 раза в день в течение 7 дней (у мужчин); при осложненных формах гонореи курсовая доза – 0.8-0.9 г, которую распределяют на 6-7 приемов (0.3 г -1 прием, затем с интервалом 6 ч на 5-6 последующих).

При лечении сифилиса - по 0.3 г/сут в течение не менее 10 дней.

При неосложненных инфекциях мочеиспускательного канала, шейки матки и прямой кишки, вызванных Chlamydia trachomatis, назначают по 0.1 г 2 раза в сут в течение не менее 7 дней.

Инфекции мужских половых органов - по 0.1 г 2 раза в сут в течение до 4 нед.

Лечение малярии, устойчивой к хлорохину, - 0.2 г/сут в течение 7 дней (в сочетании с шизонтоцидными лекарственными средствами - хинином); профилактика малярии – 0.1 г 1 раз в сут за 1-2 дня до поездки, затем ежедневно во время поездки и в течение 4 недель после возвращения; детям старше 8 лет - 2 мг/кг 1 раз в сут.

Диарея "путешественников" (профилактика) – 0.2 г в первый день поездки (за 1 прием или по 0.1 г 2 раза в сут), далее по 0.1 г 1 раз в сут в течение всего периода пребывания в регионе (не более 3 недель).

Лечение лептоспироза – 0.1 г внутрь 2 раза в сут в течение 7 дней; профилактика лептоспироза – 0.2 г 1 раз в неделю в течение периода пребывания в неблагополучном районе и 0.2 г в конце поездки.

Профилактика инфекций после медицинского аборта – 0.1 г за 1 ч до аборта и 0.2 г - через 30 мин после.

При угревой сыпи – 0.1 г/сут, курс - 6-12 нед.

Максимальные суточные дозы для взрослых - до 0.3 г/сут или до 0.6 г/сут в течение 5 дней при тяжелых гонококковых инфекциях.

У детей 8-12 лет с массой тела до 45 кг средняя суточная доза - 4 мг/кг в первый день, далее - по 2 мг/кг в день (в 1-2 приема). При тяжелом течении инфекций назначается каждые 12 ч по 4 мг/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина, поскольку при этом происходит постепенное накопление его в организме (риск гепатотоксического действия).

Для приема внутрь взрослым и детям с массой тела более 30 кг - 200-400 мг/сут. Детям с массой тела менее 30 кг - 4-8 мг/кг/сут. Принимают 1 раз/сут во время еды.

• гиперчувствительность;
• порфирия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• лейкопения;
• детский возраст до 8 лет - возможность образования нерастворимых комплексов ионов кальция с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов;
• период беременности и лактации.

Острые и хронические заболевания печени, беременность, лактация, детский возраст до 3 лет, повышенная чувствительность к кетоконазолу; одновременный прием со следующими субстратами изофермента CYP3A4 (повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приемом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасных эффектов, в т.ч. к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии типа "пируэт"): анальгетики (левацетилметадол, метадон); антиаритмики (дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин); антигельминтные и антипротозойные препараты (галофантрин); антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин, терфенадин); препараты для лечения мигрени (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин); противоопухолевые препараты (иринотекан); антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты (луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам); блокаторы кальциевых каналов (бепридил, фелодипин, лерканидипин,нисолдипин); сердечно-сосудистые препараты разных групп (ивабрадин, ранолазин); диуретики (эплеренон); иммунодепрессанты (эверолимус); желудочно-кишечные препараты (цизаприд, домперидон); гиполипидемические препараты (ловастатин, симвастатин); прочие (колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек).

Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на центральную нервную систему (головокружение).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка.

Со стороны органов кроветворения: гемолитиченская анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.

Прочие: фотосенсибилизация; суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали; воспаление в аногенитальной зоне промежности; кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит); дисбактериоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость, обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, токсический гепатит (повышение активности печеночных трансаминаз или ЩФ, желтуха, тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти).

Со стороны обмена веществ: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, дерматит, эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь, ксеродерма, приливы крови, острый генерализованный экзантематозный пустулез, фотосенсибилизация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, недостаточность функции надпочечников, нарушение менструального цикла, возможно временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется через 24 ч после приема).

Со стороны органов чувств: фотофобия.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: псевдоанафилактический шок.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, азооспермия (при дозах, превышающих терапевтические - 200-400 мг/сут).

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение числа тромбоцитопения.

Общие реакции: лихорадка, периферический отек, озноб.

Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке, нарушает связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.

К нему высокочувствительны: грамположительные микроорганизмы Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Entamoeba histolytica, Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella spp.), Bacteroides spp.. Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены. Препарат активен также в отношении Rickettsia spp., Treponema spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp.

Устойчивы к препарату Pseudomonas aeroginosa, Proteus spp., Serratia spp., большинство штаммов Bacteroides fragilis.

Противогрибковое средство. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны. Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur, возбудителей некоторых дерматомикозов (Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Microsporum), возбудителей кандидоза (Candida), а также возбудителей системных микозов (Cryptococcus).

Активен также в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Абсорбция - быстрая и высокая (около 100%). Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень абсорбции. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания с ионами кальция.

После перорального приема 200 мг время достижения C_max – 2.5 ч, величина C_max – 2.5 мкг/мл, через 24 ч после приема – 1.25 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 80-93%.

Хорошо проникает в органы и ткани; через 30-45 мин после приема внутрь обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, селезенке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, в плевральной и асцитической жидкостях, желчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, в жидкости десневых борозд. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (10-20% от уровня в плазме). Проникает через плацентарный барьер, определяется в материнском молоке. Объем распределения – 0.7 л/кг.

Метаболизируется в печени 30-60%. Период полувыведения - 10-16 ч (в основном - 12-14 ч, в среднем – 16.3 ч). При повторных введениях препарат может кумулировать. Накапливается в ретикулоэндотелиальной системе и костной ткани. В костях и зубах образует нерастворимые комплексы с ионами кальция.

Выводится с желчью, где обнаруживается в высокой концентрации. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится через кишечник (20-60%); 40% принятой дозы выделяется почками за 72 ч (из них 20-50% - в неизмененном виде), при тяжелой хронической почечной недостаточности - только 1-5%. У больных с нарушением функции почек или азотемией важным путем выведения является желудочно-кишечная секреция.

Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. C_max кетоконазола в плазме составляет около 3.5 мкг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема внутрь в дозе 200 мг во время еды. Биодоступность кетоконазола максимальна при его приеме с пищей. Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, принимающих антацидные препараты, такие как гидроксид алюминия, и антисекреторные препараты, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса, а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенным заболеванием.

Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется в тканях, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

После абсорбции из ЖКТ кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов.

Исследования in vitro показали, что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3A4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма. Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 ч T_1/2 составляет 2 ч, в последующем - 8 ч.

Около 13% выводится с мочой, из которых 2-4% - в неизмененном виде. Выделяется в основном с желчью в ЖКТ и около 57% экскретируется с калом.

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей.

Таблетку также можно растворить в стакане воды, размешивая до полного растворения.

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него.

При длительном использовании необходим периодический контроль функции печени, органов кроветворения.

Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем, при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с ионами кальция в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флуоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.

При увеличении дозы выше 4 г фармакокинетика доксициклина не зависит от дозы и концентрация в крови не возрастает.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на концентрацию внимания, быстроту психических и двигательных реакций.

Применение при грибковом менингите нецелесообразно, т.к. кетоконазол плохо проникает через ГЭБ.

Из-за риска гепатотоксичности, в т.ч. кетоконазол следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск.

У пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует применять кетоконазол, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени.

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек у пациентов для того, чтобы не пропустить первые симптомы гепатотоксичности. Нельзя исключить развитие гепатотоксичности в течение первого месяца, и даже в течение первой недели терапии. Суммарная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. В связи с этим в период лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом.

У пациентов с надпочечниковой недостаточностью или пограничными состояниями на фоне стрессового воздействия (в т.ч. обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на надпочечниковую недостаточность следует контролировать функцию надпочечников, т.к. у добровольцев кетоконазол в суточной дозе 400 мг и более вызывал снижение "кортизолового ответа" на стимуляцию АКТГ.

Употребление кислых напитков повышает всасываемость кетоконазола.

Абсорбцию снижают антациды, содержащие ионы алюминия, магния, кальция, препараты железа, натрия гидрокарбонат, магний-содержащие слабительные, колестирамин и колестипол, поэтому их применение должно быть разделено интервалом в 3 ч.

В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов.

При сочетании с бактерицидными антибиотиками, нарушающими синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины), эффективность последних снижается.

Снижает надежность контрацепции и повышает частоту кровотечений "прорыва" на фоне приема эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.

Этанол, барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и другие стимуляторы микросомального окисления, ускоряя метаболизм доксициклина, снижают его концентрацию в плазме.

Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.

При одновременном применении кетоконазола с антацидными средствами (алюминия гидроксид, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонового насоса) уменьшается абсорбция кетоконазола из ЖКТ. При данных комбинациях следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости проводить коррекцию его дозы.

При одновременном применении кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола, которое может вызывать значительное снижение его эффективности. К таким препаратам относятся изониазид, рифабутин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости увеличивать его дозу.

При одновременном применении кетоконазола с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, противовирусные препараты, включая ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) возможно повышение биодоступности кетоконазола. При данных комбинациях следует контролировать состояние пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности и продолжительности действия кетоконазола, концентрацию кетоконазола в плазме крови и при необходимости уменьшить его дозу.

При одновременном применении кетоконазол способен ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм препаратов, а также транспорт активных веществ, обусловленный P-гликопротеином. Это может приводить к увеличению концентраций этих препаратов в плазме и/или из активных метаболитов, что вызывает увеличение интенсивности и длительности терапевтических или побочных эффектов применяемых одновременно лекарственных средств.

Не рекомендуется одновременное применение с кетоконазолом следующих препаратов: тамсулозин, фентанил, рифабутин, ривароксабан, карбамазепин, дазатиниб, нилотиниб, трабектедин, салметерол. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует обеспечить клинический мониторинг состояния пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности или длительности терапевтических и/или побочных эффектов, контролировать концентрацию препарата в плазме крови и при необходимости уменьшить дозу соответствующего препарата или приостановить его применение.

С осторожностью следует применять кетоконазол одновременно со следующими препаратами: алфентанил, бупренорфин (в/в и сублингвально), оксикодон, дигоксин, кумарины, цилостазол, репаглинид, саксаглиптин, празиквантел, эбастин, элетриптан, бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка, алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (в/в), пероспирон, кветиапин, рамелтерон, рисперидон, маравирок, индинавир, саквинавир, надолол, верапамил, алискирен, апрепитант, будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, сиролимус, такролимус, темсиролимус, аторвастатин, ребоксетин, фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалфил, толтеродин, алитретиноин (пероральная лекарственная форма), цинакальцет, мозаваптан, толваптан. При совместном применении рекомендуется тщательный мониторинг клинического состояния пациента, при необходимости - контроль концентрации препарата в плазме крови и если потребуется - уменьшение его дозы.

В единичных случаях возможна дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя во время приема кетоконазола.

Отсутствуют сведения, касающиеся острого отравления людей доксициклином. В случае передозировки и возникновения каких-либо жалоб, необходимо немедленно прекратить прием препарата и предпринять мероприятия направленные на быструю элиминацию из организма еще невсосавшегося препарата или уменьшение его абсорбции из пищеварительного тракта (промывание желудка, прием активированного угля - в случае если сознание сохранено).

Лечение при передозировке, прежде всего симптоматическое и заключается в мониторинге и поддержании основных жизненных функций.

Доксициклин не выводится из организма с помощью гемодиализа.