Кселевия и Фирмагон

Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2 типа;

Комбинированная терапия: сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.

Внутрь. Разовая доза - 100 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.

Вводят п/к, в область живота с периодической сменой места введения. Начальная доза - 240 мг, разделенная на 2 введения по 120 мг. Поддерживающую дозу 80 мг применяют через 1 месяц после введения начальной дозы.

Дегареликс не предназначен для в/в и в/м введения.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети и подростки в возрасте до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).

Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).

Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сут и 200 мг/сут - увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сут и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.

Со стороны нервной системы: часто (≥ 1%, < 10%) - бессонница, головокружение, головные боли; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - снижение либидо, депрессия, раздражительность, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (≥ 10%) - приливы; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - AV-блокада I степени, увеличение интервала QT, повышение АД, вазовагальный обморок, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥ 10%) - тошнота; часто (≥ 1%, < 10%) - диарея, рвота, метеоризм, сухость во рту, запоры, повышение активности печеночных трансаминаз; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - снижение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - кашель.

Со стороны системы кроветворения: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - анемия.

Дерматологические реакции: часто (≥ 1%, < 10%) - усиленное потоотделение (в т.ч. ночная потливость); редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - крапивница, гиперпигментация кожи, выпадение волос, размягчение ногтей, сыпь, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - мышечные боли, мышечная слабость.

Со стороны половой системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - эректильная дисфункция, тестикулярная атрофия, гинекомастия, боли внизу живота, болезненность простаты, ретроградная эякуляция, болезненность яичек.

Со стороны мочевыделительной системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - учащенное мочеиспускание, неотложные позывы к мочеиспусканию, почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: 6% - выраженная гипокалиемия (≥ 5.8 ммоль/л); 2% - снижение уровня креатинина (≥177 мкмоль/л); 15% - повышение азота мочевины крови (≥10.7 ммоль/л).

Прочие: очень часто (≥ 10%) - раздражение в месте введения; часто (≥ 1%, < 10%) - озноб, лихорадка, слабость, утомляемость, простудные заболевания; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - реакции повышенной чувствительности, отек в месте введения.

Пероральное гипогликемическое средство, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина HbA_1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Селективный антагонист ГнРГ. Дегареликс способен конкурентно и обратимо связываться с гипофизарными ГнРГ-рецепторами, резко снижая выход гонадотропинов, ЛГ и ФСГ. Таким образом понижается секреция тестостерона в семенниках. Карцинома простаты считается гормонозависимой опухолью и поддается лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты этого гормона не индуцируют выброс ЛГ с последующей активацией выброса тестостерона, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения.

Однократное введение 240 мг дегареликса и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, проводимая в течение месяца, быстро снижает концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона в плазме крови снижается сходным с тестостероном образом.

При введении дегареликса наблюдается снижение содержания тестостерона и поддержание его концентрации на уровне более низком, чем при кастрации (0.5 нг/мл). Поддерживающая ежемесячная терапия в дозе 80 мг приводила к продолжительному подавлению тестостерона у 97% пациентов в течение, по меньшей мере, одного года.

Средний уровень тестостерона после лечения дегареликсом в течение 1 года был равен 0.087 нг/мл.

Выработка антител против дегареликса наблюдалась у 10% пациентов после года лечения. Нет данных о влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения дегареликсом.

Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением C_max через 1-4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, C_max составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.

Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний V_d ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченный ситаглиптин выводился: с мочой - 87% и калом -13%. T_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина.

После подкожного введения дегареликса в дозе 240 мг в концентрации 40 мг/мл пациентам с раком простаты AUC_{0-28 сут} составляет 635 (602-668) нг/мл/сут, С_max составляет 66 (61-71) нг/мл, Т_max достигается в течение 40 (37-42) ч. Дегареликс выводится в две фазы. Средний T_1/2 составляет около 43 сут для первоначальной дозы и 28 сут для поддерживающей дозы. Продолжительный T_1/2 после п/к введения является последствием медленного выхода дегареликса из депо, образованных в местах инъекции. Фармакокинетика дегареликса зависит от концентрации раствора при введении. Так, С_max и биодоступность уменьшаются с повышением концентрации дегареликса, в то время как T_1/2 возрастает.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 90%. V_d - около 1 л/кг.

Дегареликс подвергается обычной пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выводится, в основном, в виде пептидных фрагментов с калом. Значимые метаболиты не обнаружены. Эксперименты in vitro показали, что дегареликс не является субстратом ферментной системы CYP450.

Примерно 20-30% однократной дозы выделяется с мочой, 70-80% выделяется через гепато-билиарную систему.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

Не изучено применение дегареликса у пациентов с указанием в анамнезе на интервал QTc более 450 мсек, у пациентов с факторами риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт", при комбинации с препаратами, которые способны пролонгировать интервал QT. При необходимости применения дегареликса в таких случаях следует тщательно оценить ожидаемую пользу и риск терапии.

Терапевтическую эффективность дегареликса следует оценивать по клиническим параметрам и уровню ПСА в сыворотке. Супрессия тестостерона происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом уровень тестостерона в плазме крови падает до уровня тестостерона при медицинской кастрации (< 0.5 нг/мл) у 96% пациентов через три дня, у 100% пациентов - через месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает супрессию тестостерона (< 0.5 нг/мл) у 97% пациентов. Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно четко, следует удостовериться, что уровень тестостерона в сыворотке крови остается пониженным в достаточной степени. Дегареликс не вызывает колебаний уровня тестостерона, поэтому нет необходимости применять антиандрогенные препараты в начале лечения.

Нет необходимости изменять дозу для пациентов пожилого возраста или для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени или почек. С осторожностью следует применять дегареликс у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, т.к. его изучение у данной категории пациентов не проводилось.

Изменение плотности костной ткани при применении дегареликса не изучалась, однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение плотности костей. Поэтому вследствие супрессии тестостерона, вызванной применением дегареликса, возможно снижение плотности костей.

Влияние дегареликса на уровень инсулина и глюкозы в крови не изучалось. Однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение чувствительности инсулина к глюкозе и, возможно, развитие или обострение сахарного диабета. Поэтому при лечении дегареликсом рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Использование в педиатрии

Не имеется обоснованных показаний для применения дегареликса у детей или подростков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении дегареликса возможны утомляемость и головокружение, что может влиять на способность пациента к управлению автотранспортом и другим потенциально опасным видам деятельности.

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней С_max (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.

Было отмечено увеличение AUC и С_max ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.

Поскольку при применении дегареликса возможно увеличение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса и препаратов, которые вызывают увеличение интервала QT или желудочковую тахикардию (например, хинидин, дизопирамид), нейролептиков, антиаритмических препаратов (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадона, цизаприда и моксифлоксацина.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и средств, влияющих на ферментную систему CYP450, маловероятно.