Кселевия и Мадопар

Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2 типа;

Комбинированная терапия: сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.

Болезнь Паркинсона, в т.ч.:

• у пациентов с дисфагией, с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, пациенты с феноменами "истощения эффекта однократной дозы" или "увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата" (Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые));
• у пациентов с любыми типами колебаний действия леводопы, а именно, "дискинезии пика дозы" и "феномен конца дозы", например, неподвижность в ночное время (Мадопар ГСС "125").

Синдром "беспокойных ног":

• идиопатический синдром "беспокойных ног";
• синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Внутрь. Разовая доза - 100 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Капсулы Мадопар "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Капсулы Мадопар ГСС "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая; их нельзя открывать перед употреблением во избежание потери эффекта модифицированного высвобождения активного вещества.

Таблетки Мадопар "250" можно размельчать для облегчения глотания.

Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) следует растворять в 25-50 мл воды. Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора, который следует принимать не позже, чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется перемешать.

Болезнь Паркинсона

Стандартный режим дозирования

Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.

Начальная терапия

На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема Мадопара в дозе 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза/сут). При хорошей переносимости дозу следует постепенно увеличивать, в зависимости от реакции пациента.

Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе, содержащей 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозы, в случае необходимости, следует проводить с интервалами в 1 месяц.

Поддерживающая терапия

Средняя поддерживающая доза составляет 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара 3-6 раз/сут. Частота приема (не менее 3 раз) в течение дня должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный эффект. Для оптимизации эффекта может потребоваться замена Мадопара "125" в форме обычных капсул и Мадопара "250" в форме обычных таблеток на Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) или Мадопар ГСС "125".

Синдром "беспокойных ног"

Препарат следует принимать за 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи. Максимальная суточная доза - 500 мг Мадопара (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания

Рекомендуется назначать капсулы Мадопар "125" или таблетки Мадопар "250".

Начальная доза составляет 62.5-125 мг. При недостаточном эффекте дозу Мадопара следует увеличить до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна

Начальная доза - 1 капсула Мадопар ГСС "125" и 1 капсула Мадопар "125" за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте дозу Мадопара ГСС "125" следует увеличить до 250 мг (2 капсулы).

Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток

Дополнительно: 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125", максимальная суточная доза Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы и 100 мг бенсеразида).

Синдром "беспокойных ног" у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ

Препарат назначают в дозе 125 мг (1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125") за 30 мин до начала диализа.

Режим дозирования в особых случаях

Болезнь Паркинсона

Мадопар можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами. Однако по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене.

Мадопар "125" быстродействующие таблетки (диспергируемые) - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня или для пациентов с феноменом "истощения эффекта однократной дозы" или "увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата".

Если в течение дня у больного наблюдаются сильные моторные флюктуации (феномен "истощения эффекта однократной дозы", феномен " включения-выключения"), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС "125".

Переход на Мадопар ГСС "125" лучше всего производить с одного дня на другой, начиная с утренней дозы. Следует оставить ту же суточную дозу и схему приема, как и при приеме Мадопара "125" и Мадопара "250".

Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Больных следует предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за особенностей лекарственной формы Мадопар ГСС "125" начинает действовать несколько позже.

Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС "125" вместе с капсулами Мадопар "125" или Мадопаром "125" быстродействующими таблетками (диспергируемыми). Это может быть оптимально в качестве первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие.

Дозу Мадопара ГСС "125" следует подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.

У пациентов с симптомами заболевания, проявляющимися в ночное время, положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы Мадопара ГСС "125" до 250 мг (2 капсулы) перед сном.

При выраженном эффекте Мадопара ГСС "125" (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы.

Если Мадопар ГСС "125" недостаточно эффективен, то рекомендуется вернуться к применявшемуся ранее лечению Мадопаром "125", Мадопаром "250" или Мадопаром "125" быстродействующими таблетками (диспергируемыми).

При длительной терапии возможно появление эпизодов "застывания", "феномена истощения" феномена "включения-выключения". При эпизодах "застывания", "феномене истощения" проводят дробление дозы препарата (уменьшение разовой дозы или сокращение интервала между приемами препарата), а при появлении феномена "включения-выключения" - к увеличению разовой дозы при уменьшении числа приемов. Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффективности лечения.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

Синдром "беспокойных ног"

Для исключения нарастания симптомов синдрома "беспокойных ног" (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу Мадопара - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

При нарастании клинических симптомов следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети и подростки в возрасте до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину.

• декомпенсированное нарушение функций органов эндокринной системы;
• декомпенсированное нарушение функций печени;
• декомпенсированное нарушение функций почек (за исключением пациентов с синдромом "беспокойных ног", получающих диализ);
• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• психические заболевания с психотическим компонентом;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО, сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В;
• возраст до 25 лет;
• женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).

Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).

Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сут и 200 мг/сут - увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сут и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с указанием на данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды "застывания", ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен "истощения"), феномен "включения-выключения", выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома "беспокойных ног".

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в отдельных случаях - потеря или изменение вкусовых ощущений, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы Мадопара), артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, бронхит.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.

Дерматологические реакции: редко - зуд, сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Со стороны организма в целом: анорексия.

Прочие: фебрильная инфекция.

Пероральное гипогликемическое средство, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина HbA_1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник допамина и ингибитор периферических декарбоксилаз.

При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга допамин образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Леводопа, или L-ДОФА - (3,4-дигидрофенилаланин), является метаболическим предшественником допамина и в отличие от последнего хорошо проникает через ГЭБ. После того как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических кислот.

Болезнь Паркинсона

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в допамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает побочные реакции. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы.

Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, которая является оптимальной и обладает такой же эффективностью, как леводопа в высоких дозах.

Быстродействующие (диспергируемые) таблетки особенно показаны пациентам с дисфагией, а также пациентам, нуждающимся в более быстром начале действия препарата.

Капсулы ГСС - особая лекарственная форма с замедленным высвобождением активных веществ в желудке. Максимальная концентрация в плазме на 20-30% меньше, чем при приеме капсул Мадопар "125" и таблеток Мадопар "250", и достигается через 3 ч после приема.

Синдром "беспокойных ног"

Точный механизм синдрома "беспокойных ног" неизвестен, но допаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.

Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением C_max через 1-4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, C_max составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.

Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний V_d ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченный ситаглиптин выводился: с мочой - 87% и калом -13%. T_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина.

Всасывание

Капсулы Мадопар "125" и таблетки Мадопар "250". Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема. Абсолютная биодоступность леводопы в среднем составляет 98% (74-112%). Капсулы и таблетки Мадопара биоэквивалентны.

C_max и AUC леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень абсорбции леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи C_max леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%.

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125". Фармакокинетические профили леводопы после приема Мадопара в данной лекарственной форме сходны с таковыми после приема таблеток и капсул Мадопара, однако, время достижения C_max характеризуется тенденцией к укорочению. Параметры всасывания быстродействующих таблеток (диспергируемых) у разных пациентов менее вариабельны, чем при применении обычных лекарственных форм.

Мадопар ГСС "125", капсулы с модифицированным высвобождением. Мадопар ГСС "125" обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем обычные и диспергируемые формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C_max в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается примерно через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным T_1/2, чем у обычных лекарственных форм, что убедительно свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность Мадопара ГСС "125" составляет 50-70% от биодоступности капсул Мадопар "125" таблеток Мадопар "250" и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C_max леводопы, которая достигается через 5 ч после приема Мадопара ГСС "125".

Распределение

Леводопа проникает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Не связывается с белками плазмы, V_d составляет 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

КОМТ метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 ч, и у больных, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина, который является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

На фоне ингибирования периферической декарбоксилазы T_1/2 леводопы составляет около 1.5 ч. Плазменный клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью выводится путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой - 64% и в меньшей степени, с калом - 24%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 и AUC несколько увеличиваются (примерно на 25%), что не является клинически значимым изменением и не требуется изменения режима дозирования.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мадопар противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода.

Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат следует немедленно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Неизвестно, выделяется ли бенсеразид с грудным молоком. При необходимости применения Мадопара в период лактации грудное вскармливание следует прекратить, поскольку нельзя исключить нарушения развития скелета у ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

У лиц с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Побочные реакции со стороны пищеварительной системы, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а также при медленном увеличении дозы.

Пациентам с открытоугольной глаукомой следует регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

У пациентов, принимающих леводопу, рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.

Пациентам с сахарным диабетом следует часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.

По возможности, прием Мадопара следует продолжать как можно дольше перед общей анестезией, за исключением галотанового наркоза. Поскольку у пациента, получающего Мадопар , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение КФК в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациенту следует находиться под наблюдением врача (при необходимости - госпитализация) и получать соответствующую симптоматическую терапию, которая может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния пациента.

Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром "беспокойных ног") и также может возникать на фоне терапии Мадопаром. Пациентов, принимающих Мадопар , следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости пациент должен отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней С_max (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.

Было отмечено увеличение AUC и С_max ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС "125" не влияет на фармакокинетику леводопы.

При одновременном применении антацидов вместе с Мадопаром ГСС степень всасывания леводопы снижается на 32%.

Сульфат железа снижает C_max в плазме крови и значение AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.

При необходимости назначения Мадопара пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее 2 недель.

Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) можно назначать на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с Мадопаром.

Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин), поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков.

Возможно комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами допамина), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость уменьшения дозы Мадопара или другого препарата.

При одновременном применении Мадопара с ингибитором КОМТ, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. Если лечение Мадопаром начато, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Поскольку у пациента, получающего Мадопар , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием Мадопара следует отменить за 12-48 ч перед оперативным вмешательством.

Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.

У пациентов, получающих Мадопар , прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.

Симптомы: усиление проявлений побочного действия - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. При приеме лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") в желудке появление симптомов может быть замедленным.

Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; необходимо контролировать жизненно важные функции. При применении лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата.