Ксеналтен и Тамоксифен

Лечение ожирения, в т.ч. уменьшение и поддержание массы тела, в сочетании с гипокалорийной диетой.

Орлистат также показан для уменьшения риска повторной прибавки массы тела после ее первоначального снижения.

Орлистат показан пациентам с ожирением при индексе массы тела (ИМТ)>30 кг/м² или >28 кг/м² при наличии других факторов риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия).

(Расчет ИМТ: ИМТ = М/Р², где М — масса тела, кг; Р — рост, м.)

• эстрогенозависимый рак молочных желез у женщин (особенно в менопаузе) и грудных желез у мужчин.

Препарат может быть применен для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, сарком мягких тканей при наличии в опухоли эстрогенных рецепторов, а также для лечения рака предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

Внутрь, 120 мг (1 капсула) 3 раза/сут во время каждого приема пищи или не позднее чем через 1 ч после еды (если пища не содержит жира, то прием можно пропустить).

Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Суточная доза составляет 20-40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется прием 20 мг тамоксифена внутрь ежедневно длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в 1 прием утром или, разделяя необходимую дозу на 2 приема, утром и вечером.

Повышенная чувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции, холестаз; одновременное применение с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами непрямого действия, сопутствующая терапия циклоспорином, одновременное применение с ситаглиптином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

Повышенная чувствительность к тамоксифену; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто >1/10; часто > 1/100, < 1/10; иногда > 1/1000, <1/100; редко> 1/10 000, <1/1000; очень редко < 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боли или дискомфорт в животе. Как правило, указанные побочные реакции являются слабовыраженными и транзиторными, возникают на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца). Частота этих нежелательных реакций увеличивается при повышении содержания жира в питании. Больных следует информировать о возможности возникновения указанных побочных реакций и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Часто - мягкий стул, боли или дискомфорт в прямой кишке, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны иммунной системы: редко - зуд, крапивница, сыпь, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головные боли.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Прочие: очень часто - грипп; часто - дисменорея, тревога, слабость.

Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или вы заметили любые другие побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - арганулоцитоз, нейтропения; очень редко - панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).

Со стороны обмена веществ: очень часто - задержка жидкости в организме; часто - увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко - значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов, иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна - увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко - нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в т.ч. с развитием слепоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто - инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто - цирроз печени; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко - васкулит; очень редко - системная красная волчанка, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; очень редко - оссалгия.

Со стороны половой системы: очень часто - вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто - зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто - рак эндометрия; редко - поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко - боль в области пораженных тканей (особенно в начале терапии); очень редко - поздняя кожная порфирия; частота неизвестна - повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни - увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 недель).

Специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз в просвете желудка и тонкого кишечника. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщепленные ТГ не всасываются, и возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Увеличивает концентрацию жира в каловых массах через 24–48 ч после приема. Обеспечивает эффективный контроль массы тела, уменьшение депо жира.

Для проявления активности не требуется системная абсорбция орлистата, в рекомендуемой терапевтической дозе (120 мг 3 раза/сут) он примерно на 30% ингибирует всасывание поступающих с пищей жиров.

Противоопухолевое средство. Тамоксифен обладает комбинированным спектром фармакологического действия - как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

Абсорбция - низкая; через 8 часов после приема внутрь неизмененный орлистат в плазме не определяется (концентрация ниже 5 нг/мл).

Системная экспозиция орлистата минимальна. После приема внутрь 360 мг радиоактивно меченного ¹⁴С-орлистата пик радиоактивности в плазме достигался примерно через 8 ч; концентрация неизмененного орлистата была близка к пределу определения (менее 5нг/мл). В терапевтических исследованиях, включавших мониторинг образцов плазмы пациентов, неизмененный орлистат определялся в плазме спорадически, а его концентрации были низкими (менее 10 нг/мл), без признаков накопления, что согласуется с минимальным всасыванием препарата.

In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы, в основном с липопротеинами и альбумином. Орлистат минимально проникает в эритроциты. Метаболизируется главным образом в стенке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с образованием фармакологически неактивных метаболитов Ml (гидролизованноечетырехчленное лактоновое кольцо) и МЗ (Ml с отщепленным N-формиллейциновым остатком). В исследовании у пациентов с ожирением, принимавших внутрь ¹⁴С-орлистат, на два метаболита — Ml и МЗ приходилось около 42% общей радиоактивности плазмы. Ml и МЗ имеют открытое бета-лактоновое кольцо и проявляют крайне слабую ингибирующую активность в отношении липаз (в сравнении с орлистатом слабее в 1000 и 2500 раз соответственно). Учитывая низкую активность и низкую концентрацию метаболитов в плазме (около 26 нг/мл и 108 нг/мл для Ml и МЗ соответственно через 2-4 ч после приема орлистата в терапевтических дозах), эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Основной метаболит Ml имеет короткий период полувыведения (T_1/2) (около 3 ч), второй метаболит выводится медленнее (T_1/2 — 13.5 ч). У пациентов с ожирением равновесная концентрация (Css) метаболита Ml (но не МЗ) увеличивается пропорционально дозе орлистата. После однократного приема внутрь 360 мг ¹⁴С-орлистата пациентами с нормальной массой тела и страдающими ожирением, выделение невсосавшегося орлистата через кишечник являлось основным путем выведения. Орлистат и его метаболиты Ml и МЗ также подвергаются экскреции с желчью. Около 97% введенного радиоактивно меченного вещества выводилось с фекалиями, в т.ч. 83% — в неизмененном виде.

Совокупная почечная экскреция общей радиоактивности при приеме 360 мг ¹⁴С-орлистата составила менее 2%. Время полной элиминации с фекалиями и мочой— 3-5 дней. Выведение орлистата оказалось сходным у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением. На основании ограниченных данных T_1/2 абсорбированного орлистата колеблется в пределах 1-2 ч.

После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. C_max в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 ч после приема однократной дозы. C_ss тамоксифена в сыворотке крови обычно достигается после 3-4 недельного приема.

Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным T_1/2 от 7 до 14 ч и с последующим медленным терминальным T_1/2 в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, с каловыми массами и лишь небольшие его количества выделяются с мочой.

Орлистат противопоказано применять в период беременности в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность его применения.

Не установлено, проникает ли орлистат в грудное молоко, в связи с чем применение препарата Ксеналтен в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, не смотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена.

Тамоксифен ингибирует лактацию.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тамоксифена по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тамоксифена.

В период лечения необходимо соблюдать сбалансированную, низкокалорийную диету, содержащую не более 30% калоража в виде жиров и обогащенную фруктами и овощами (возможно дополнительное назначение поливитаминов для компенсации уменьшения всасывания жирорастворимых витаминов).

Перед назначением орлистата следует исключить органическую причину ожирения, например гипотиреоз.

Вероятность развития побочных явлений со стороны ЖКТ увеличивается при высоком содержании в пище жиров (более 30% суточной калорийности). Суточный прием жиров, углеводов и белков должен быть распределен между тремя основными приемами пищи. Поскольку орлистат уменьшает всасывание некоторых жирорастворимых витаминов, для обеспечения адекватного их поступления в организм пациенты должны принимать поливитаминные препараты, содержащие жирорастворимые витамины. Кроме того, содержание витамина D и бетакаротена у пациентов с ожирением может быть ниже, чем у людей, не страдающих ожирением. Поливитамины следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата, например перед сном. Прием орлистата в дозах, превышающих 120 мг 3 раза/сут, не обеспечивает дополнительного эффекта.

В случае, если одновременного приема орлистата с циклоспорином избежать невозможно, необходим постоянный мониторинг содержания циклоспорина в плазме.

У пациентов, не получавших профилактически витаминные добавки, при двух и более последовательных визитах к врачу на протяжении первого и второго годов лечения орлистатом было зафиксировано понижение уровня витаминов в плазме.

У некоторых пациентов на фоне орлистата может увеличиваться содержание оксалатов в моче.

Как и для других препаратов для уменьшения массы тела, у некоторых групп пациентов (например, с нервной анорексией или булимией) существует вероятность злоупотребления орлистатом.

Поскольку абсорбция витамина К при приеме орлистата может уменьшаться, у пациентов, получающих орлистат на фоне длительного постоянного приема варфарина, следует контролировать параметры свертывания крови.

Индукция орлистатом потери массы тела может сочетаться с улучшением метаболического контроля сахарного диабета, что потребует уменьшения доз пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины, метформина и др.) или инсулина.

Если после 12 недель терапии препаратом Ксеналтен снижение массы тела составило менее 5% от первоначальной, необходима консультация врача для решения вопроса о необходимости продолжения лечения орлистатом.

Лечение не должно продолжаться более 2 лет.

Ксеналтен не предназначен для применения в детской практике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов.

Женщины, получающие тамоксифен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях прием препарата следует прекратить. У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений прием тамоксифена следует временно прекратить.

При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) прием препарата следует прекратить. Тамоксифен может вызывать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста.

У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и ТГ в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Орлистат не влияет на фармакокинетику этанола, дигоксина (назначенного в однократной дозе) и фенитоина (назначенного в однократной дозе 300 мг), на биодоступность нифедипина (таблетки пролонгированного высвобождения). Этанол не влияет на фармакодинамику (экскреция жиров с калом) и системную экспозицию орлистата.

При одновременном применении орлистата и циклоспорина уровень последнего в плазме понижается (орлистат и циклоспорин не должны приниматься одновременно; для уменьшения вероятности лекарственного взаимодействия циклоспорин следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата).

При одновременном применении варфарина или других непрямых антикоагулянтов с орлистатом может снижаться уровень протромбина и изменяться значение показателя международного нормализованного отношения (MHO), поэтому необходим контроль MHO.

Орлистат уменьшает всасывание бетакаротена, содержащегося в пищевых добавках, на 30% и ингибирует всасывание витамина Е (в форме токоферола ацетата) приблизительно на 60%.

Увеличивает биодоступность и гиполипидемический эффект правастатина, повышая его концентрацию в плазме на 30%.

При одновременном приеме с орлистатом снижается всасывание витаминов A, D, Е и К. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Ксеналтен или перед сном.

Снижение массы тела может улучшить обмен веществ у больных сахарным диабетом, вследствие чего необходимо уменьшить дозу пероральных гипоглекимических лекарственных средств.

Не рекомендуется одновременное применение с акарбозой в связи с отсутствием данных о фармакокинетических взаимодействиях.

При одновременном применении с орлистатом отмечено уменьшение уровня амиодарона в плазме после однократного приема. Одновременное применение орлистата и амиодарона возможно только по рекомендации врача.

Орлистат может опосредованно снижать биодоступность пероральных контрацептивов, что может привести к развитию нежелательной беременности. Рекомендуется использовать дополнительные виды контрацепции в случае развития острой диареи.

Клинически значимые взаимодействия с дигоксином, амитриптилином, фенитоином, флуоксетином, сибутрамином, аторвастатином, правастатином, нифедипином, лозартаном, глибенкламидом, фуросемидом, каптоприлом, атенололом, и этанолом не отмечены.

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина повышается риск усиления антикоагулянтного действия; с цитостатиками - возможно повышение риска тромбообразования.

При одновременном применении с аллопуринолом возможно гепатотоксическое действие; с аминоглутетимидом - уменьшение концентрации тамоксифена в плазме, по-видимому, вследствие повышения его метаболизма.

У пациентов, получающих тамоксифен, возможно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием.

При одновременном применении бромокриптина возможно усиление допаминергического действия бромокриптина.

У пациентов, получающих тамоксифен, при применении варфарина возникает риск развития угрожающей клинической ситуации: возможны пролонгирование протромбинового времени, гематурия, гематома.

При одновременном применении с митомицином повышается риск развития гемолитико-уремического синдрома.

Эстрогены могут уменьшать терапевтический эффект тамоксифена.

Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.

Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.

Возможно снижение плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Случаи передозировки не описаны.

Однократный прием 800 мг орлистата или его многократный прием в дозе до 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней людьми с нормальной массой тела и с ожирением не сопровождался значимыми побочными явлениями.

Если выявлена значительная передозировка орлистата, следует наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. По данным исследований на животных и человеке, системные эффекты, связанные с липазингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми.

Острая передозировка тамоксифена у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление вышеописанных побочных реакций.

Специфических антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.