Ксеникал и Оликлиномель

• длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой;
• в комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.

• для парентерального питания у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет в тех случаях, когда пероральное или энтеральное питание невозможно, недостаточно или противопоказано.

Длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу в 120 мг с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через час после еды).

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением: у взрослых рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу в 120 мг с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через час после еды).

Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием препарата Ксеникал также можно пропустить.

Препарат следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30% калоража в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приема.

Увеличение дозы орлистата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза/сут) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Эффективность и безопасность препарата Ксеникал у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, а также у пациентов пожилого и детского возраста (младше 12 лет) не исследовались.

Из-за высокой осмолярности препарат вводится в/в через центральную вену. Препарат предназначен только для однократного применения.

Препарат рекомендуется использовать непосредственно после вскрытия контейнера.

Не следует хранить содержимое контейнера для следующей инфузий.

Доза препарата и длительность применения определяются потребностью в парентерапьном питании у каждого конкретного пациента в зависимости от его состояния.

Скорость инфузий должна быть рассчитана с учетом таких параметров, как: необходимое количество препарата, которое должно быть введено, характеристики смеси после смешивания, дневная норма инфузий и ее продолжительность. Обычно скорость введения должна постепенно увеличиваться в течение первого часа инфузий.

Потребность

Средняя потребность в органическом азоте у взрослых составляет 0.16 - 0.35 г/кг/сут (приблизительно 1-2 г аминокислот/кг/сут).

Энергетические потребности варьируют в зависимости от состояния пациента и интенсивности катаболических процессов. В среднем это количество составляет 20-40 ккал/кг/сут.

Способ применения

А. Вскрытие упаковки

• разорвать защитную оболочку;
• после вскрытия защитной оболочки выбросить контейнер с веществом, абсорбирующим кислород (при наличии);
• убедиться в целостности контейнера и перегородок между камерами.

Использовать только в том случае, если контейнер не поврежден и не нарушена целостность перегородок между камерами (т.е. содержимое трех камер не было смешано). При этом растворы аминокислот и декстрозы должны быть прозрачными, бесцветными или светло-желтыми, а липидная эмульсия -гомогенной белого или почти белого цвета.

Б. Перемешивание растворов и эмульсии

• убедиться в том, что препарат имеет температуру окружающей среды в момент разрушения перегородок между камерами;
• поместить контейнер на ровную поверхность стола и начать осторожно сворачивать его от верхушки контейнера (за которую он подвешивается) по направлению к соединительным трубкам, равномерно распределяя давление на все три камеры. Сворачивают контейнер приблизительно на половину его длины.
• продолжайте сворачивание контейнера, пока перегородки не откроются на протяжении не менее половины своей длины. Перемешайте, переворачивая контейнер не менее 3 раз.

В. Одновременное введение других нутриентов

В состав препарата входят микроэлементы и витамины в обычной концентрации, тем не менее их уровень недостаточен для восполнения потребностей организма, поэтому их следует добавлять в рацион для профилактики развития дефицитарного состояния.

Емкости контейнера достаточно для введения дополнительных нутриентов (витамины, электролиты, микроэлементы). Дополнительные нутриенты (в т.ч. и витамины) могут быть добавлены в готовую смесь (после разрушения перегородок между секциями и трехкратного перемешивания). Витамины могут также добавляться в камеру с раствором декстрозы до того, как содержимое секций будет перемешано (до разрушения перегородок между секциями и трехкратного перемешивания).

После введения дополнительных нутриентов следует рассчитать осмолярность готового раствора до начала инфузии.

Оликлиномель N8-800 можно дополнять следующими составляющими:

Электролиты:

• стабильность эмульсии сохраняется при добавлении не более 150 ммоль натрия, 150 ммоль калия, 5.6 ммоль магния и 5.0 ммоль кальция на 1 литр готовой смеси.
• органические фосфаты: стабильность эмульсии сохраняется при добавлении не более 22 ммоль на 1 л готовой смеси.

Микроэлементы и витамины: стабильность эмульсии сохраняется при добавлении доз, не превышающих суточные (препараты витаминов и микроэлементов, содержащие до 1 мг железа).

Добавление микронутриентов должно производиться специалистом в асептических условиях путем инъекции микронутриентов через специальный порт:

• подготовить порт контейнера;
• проколоть порт и ввести раствор микронутриентов с помощью инъекционной иглы или специального устройства для введения;
• смешать добавленные вещества с содержимым контейнера.

Правила введения препарата

Должны быть соблюдены асептические условия.

Если Оликлиномель N8-800 хранился при низкой температуре, перед его использованием следует убедиться в том, что препарат имеет температуру окружающей среды. Вводить препарат следует только после того, как нарушена целостность перегородок между всеми тремя секциями и их содержимое тщательно переметано. Убедиться в том, что конечная эмульсия не разделяется на фазы. Препарат предназначен только для однократного применения. Препарат рекомендуется использовать непосредственно после вскрытия контейнера. Не следует хранить содержимое контейнера для следующей инфузий. Не объединяйте контейнеры между собой. Подобные действия могут привести к развитию воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из первичного контейнера.

• подвесить контейнер;
• удалить пластиковый предохранитель с места будущего выходного отверстия;
• плотно введите иглу инфузионной системы в выходное отверстие. Неиспользованный препарат или отходы и все одноразовое оборудование должно быть утилизовано надлежащим образом.

• синдром хронической мальабсорбции;
• холестаз;
• повышенная чувствительность к препарату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле.

• врожденные нарушения метаболизма аминокислот, входящих в состав препарата;
• выраженная гиперлипидемия или тяжелые нарушения метаболизма липидов, характеризующиеся гипертриглицеридемией;
• выраженная гипергликемия;
• тяжелая почечная недостаточность при отсутствии возможности гемофильтрации или диализа;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелые нарушения свертываемости крови;
• лактацидоз;
• гипергидратация, декомпенсированная сердечная недостаточность и гипотоническая дегидратация;
• нестабильные состояния (например, тяжелые посттравматические состояния, декомпенсированный сахарный диабет, острая фаза шока, острая фаза инфаркта миокарда, тяжелый метаболический ацидоз, тяжелый сепсис, гиперосмолярная кома);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к яичным или соевым белкам, аминокислотам, компонентам контейнера или к любому из активных или вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью у пациентов с отеком легких или сердечной недостаточностью. Следует тщательно контролировать баланс жидкости; у пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно контролировать водно-электролитный баланс.

Данные клинических исследований

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто ( ≥1/10), часто ( ≥1/100, <1/10), нечасто ( ≥1/1000, <1/100), редко ( ≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции на орлистат возникали главным образом со стороны ЖКТ и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующего всасыванию жиров пищи. Очень часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боли или дискомфорт в животе.

Их частота увеличивается при повышении содержания жира в питании. Больных следует информировать о возможности возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает вероятность побочных действий со стороны ЖКТ и тем самым помогает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца), причем у большинства больных было не более одного эпизода таких реакций.

При лечении препаратом Ксеникал часто возникают следующие нежелательные явления со стороны ЖКТ: «мягкий» стул, боли или дискомфорт в прямой кишке, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение десен.

Отмечались также очень часто: головные боли, инфекции верхних дыхательных путей, грипп; часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, дисменорея, тревога, слабость.

У больных с сахарным диабетом 2 типа характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением. Единственными новыми побочными явлениями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были гипогликемические состояния, возникавшие с частотой >2% и инцидентностью ≥1% по сравнению с плацебо (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена), и часто - вздутие живота.

В 4-х летнем клиническом исследовании общий профиль безопасности не отличался от такового, полученного в 1- и 2-летних исследованиях. При этом общая частота возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта ежегодно уменьшалась на протяжении 4-х летнего периода приема препарата.

Постмаркетинговое наблюдение

Описаны редкие случаи аллергических реакций, главными клиническими симптомами которых были зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом препарата Ксеникал или патофизиологические механизмы развития не установлены).

При одновременном назначении препарата Ксеникал и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, увеличение значений международного нормализованного отношения (МНO) и несбалансированной терапии антикоагулянтами, что приводило к изменению гемостатических параметров.

Зарегистрированы случаи ректального кровотечения, дивертикулита, панкреатита, холелитиаза и оксалатной нефропатии (частота возникновения не известна).

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением Оликлиномель N8-800 или возникать при введении препарата.

Нежелательные реакции по данным клинических исследований

Проводилось три клинических исследования в отношении препарата Оликлиномель N8-800 для оценки простоты использования, безопасности и эффективности коррекции алиментарной недостаточности. По совокупности данных (64 пациента), полученных в трех исследованиях, были выявлены следующие нежелательные реакции, связанные с применением препарата:

* В исследованиях участвовало 64 пациента, получавших Оликлиномел. Учитывая ограниченное количество пациентов, оценки частоты появления нежелательных реакций приводятся только для ознакомительных целей.

Нежелательные реакции по данным постмаркетинговых исследований:

Со стороны нервной системы: тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, рвота, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня ферментов печени, гепатит, холестаз, желтуха, повышение билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, повышенная потливость (гипергидроз).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: скелетномышечная боль, боль в спине, боль в грудной клетке, боль в конечностях, мышечный спазм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: флебит в месте введения катетера, отек в месте введения, локализованный отек, периферический отек, лихорадка, ощущение жара, гипертермия, беспокойство, воспаление.

Лабораторные, инструментальные и прочие данные: гипергликемия, повышение уровня глюкозы в крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Ксеникал – мощный, специфический и обратимый ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24-48 часов после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48-72 часа обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Эффективность

Больные с ожирением

В клинических исследованиях у пациентов, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начиналось уже в течение первых 2-х недель после начала лечения и продолжалось от 6 до 12 месяцев даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2-х лет наблюдалось статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приемом плацебо отмечалось значительное уменьшение количества жира в организме. Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела. Повторный набор массы тела, не более 25% от потерянного, наблюдался примерно у половины пациентов, а у половины из этих пациентов повторного набора массы тела не наблюдалось или даже отмечалось дальнейшее его снижение.

Больные с ожирением и сахарным диабетом 2 типа
В клинических исследованиях длительностью от 6 месяцев до 1 года у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа,принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, проходившими лечение только диетотерапией. Потеря массы тела происходила в основном за счет уменьшения количества жира в организме. Следует отметить, что до начала исследования, несмотря на прием гипогликемических средств, у пациентов часто отмечался недостаточный контроль гликемии. Однако при проведении терапии орлистатом наблюдалось статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдалось снижение доз гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности.

Уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у пациентов с ожирением

В 4-х летнем клиническом исследовании было показано, что орлистат значительно снижает риск развития сахарного диабета 2-го типа (примерно на 37% по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска была даже более значительной у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45%). В группе терапии орлистатом отмечалась более значительная потеря массы тела по сравнению с группой плацебо. Поддержание массы тела на новом уровне наблюдалось в течении всего периода исследования. Более того, по сравнению с плацебо у пациентов, получавших терапию орлистатом, наблюдалось значительное улучшение профиля метаболических факторов риска.

Пубертатное ожирение

В клиническом исследовании длительностью 1 год у подростков с ожирением, при приеме орлистата наблюдалось уменьшение индекса массы тела по сравнению с группой плацебо, где отмечалось даже увеличение индекса массы тела. Кроме того, у пациентов группы орлистата отмечалось уменьшение жировой массы, а также окружности талии и бедер по сравнению с группой плацебо. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечалось значительное снижение диастолического артериального давления по сравнению с группой плацебо.

Доклинические данные по безопасности

Согласно доклиническим данным, дополнительных рисков для пациентов, касающихся профиля безопасности, токсичности, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности, выявлено не было. В исследованиях на животных также не было выявлено тератогенного эффекта. В связи с отсутствием тератогенного эффекта у животных, маловероятно его выявление у людей.

Трехкомпонентная смесь предназначена для поддержания белкового и энергетического обмена. Источником органического азота служат L-аминокислоты, в качестве источника энергии выступают декстроза и жирные кислоты. Состав, не содержащий электролитов, позволяет назначать их индивидуально в зависимости от потребностей больного.

Раствор аминокислот содержит 15 L-аминокислот (включая 8 незаменимых аминокислот), которые при в/в введении попадают непосредственно в системный кровоток (т.е. полностью биодоступны). Аминокислоты играют как структурную, так и регуляторную роль в организме. Они требуются для синтеза белков, а также являются источником энергии. Аминокислоты метаболизируются в печени, небольшое количество может выводиться почками в неизменном виде. Азотсодержащие продукты распада при метаболизме аминокислот превращаются в мочевину и выводятся из организма почками.

Источником углерода является декстроза. Декстроза (глюкоза), участвует в метаболизме всех клеток организма, и представляет собой основной источник энергии. Глюкоза может накапливаться в организме в виде гликогена (преимущественно в печени и скелетных мышцах). Глюкоза также способна превращаться в жирные кислоты и сохраняться в виде триглицеридов в жировой ткани. Концентрация циркулирующей глюкозы в крови регулируется взаимодействием гормонов инсулина и глюкагона при участии, в меньшей степени, катехоламинов, гормона роста и ГКС гормонов. Жирные кислоты (липиды) являются важным источником энергии. Человеческий организм не может синтезировать омега-6 или омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, поэтому необходимо их присутствие в рационе питания. Жирные кислоты также являются важным субстратом для строительства мембран, предшественниками биоактивных молекул (например, простагландинов), а также регулируют экспрессию генов. Умеренное содержание эссенциальных жирных кислот (ЭЖК) в смеси повышает содержание высших производных ЭЖК в организме, восполняя их дефицит.

Оливковое масло, входящее в состав препарата, содержит значительное количество альфа-токоферола, который в сочетании с небольшим количеством полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот (ПНЖК), способствует выработке витамина Е в организме и снижает перекисное окисление липидов. Содержание азота (аминокислоты L-ряда) в препарате и энергетические субстраты (декстроза и триглицериды) позволяют поддерживать адекватный азотно/энергетический баланс. Азот и энергетические субстраты требуются для нормального функционирования всех клеток организма и являются важными компонентами при синтезе белков, росте, заживлении ран, поддержании функции иммунной и мышечной систем, а также участвуют во множестве других типов клеточной активности.

Всасывание

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. После однократного перорального приема препарата в дозе 360 мг неизмененный орлистат в плазме определить не удалось, что означает, что его концентрации находятся ниже уровня 5 нг/мл.

В целом, после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (<10 нг/мл или 0.02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что всасывание препарата минимально.

Распределение

V_d определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы (в основном, с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм

Судя по данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита - М1 (четырехчленное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (М1 с отщепленным остатком N-формиллейцина).

Молекулы М1 и М3 имеют открытое b-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно, в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем, 26 нг/мл и 108 нг/мл, соответственно) после приема терапевтических доз, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение

Исследования у лиц с нормальной и избыточной массой тела показали, что основным путем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось около 97% принятой дозы препарата, причем 83% - в виде неизмененного орлистата.

Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) равняется 3-5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3, могут подвергаться экскреции с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (М1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составила 27% от приема с пищей при терапии орлистатом и 7% - при приеме плацебо.

Компоненты эмульсии для инфузий (аминокислоты, глюкоза, липиды) распределяются, метаболизируются и выводятся из организма точно также, как при их раздельном назначении. Фармакокинетические свойства аминокислот, вводимых в/в, в основном совпадают со свойствами аминокислот, поступающих при естественном (пероральном) питании (однако, в этом случае полученные из пищевых белков аминокислоты проходят через печень, прежде чем попасть в системный кровоток).

Распределение

Компоненты лекарственной формы распределяются по всем клеткам организма.

Метаболизм

Аминокислоты, декстроза и триглицериды метаболизируются во всех клетках организма. Декстроза и триглицериды метаболизируются с образованием оксида углерода.

Выведение

Азотсодержащие продукты распада метаболизируются в печени и выводятся почками в виде мочевины. Диоксид углерода выводится легкими. Скорость элиминации частиц липидной эмульсии зависит от их размеров. Мелкие липидные частицы выводятся медленнее, но быстрее расщепляются под действием липопротеинлипазы. Размер частиц липидной эмульсии в смеси препарата Оликлиномель N8-800 приближается по размеру к хиломикронам, поэтому они имеют одинаковую скорость элиминации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика препарата не исследовалась у особых групп пациентов или при особых состояниях.

Препарат категории В.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных ожидать подобного эффекта у человека не следует. Однако из-за отсутствия клинических данных Ксеникал не следует назначать беременным.

Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.

В настоящее время отсутствуют достоверные данные о применении препарата у беременных и кормящих женщин.

В подобных случаях врач для принятия решения должен оценить соотношение риска для плода/ребенка и пользы для матери при применении препарата.

Противопоказан детям до 2-х лет.

Дети в возрасте старше 2 лет:

Средняя потребность в органическом азоте составляет 0.35-0.45 г/кг/сут (приблизительно 2-3 гаминокислот/кг/сут).

Энергетические потребности варьируют в зависимости от возраста, состояния пациента и интенсивности катаболических процессов. В среднем они составляют 60-110 ккал/кг/сут.

Доза зависит от количества жидкости, поступившей в организм и суточной потребности белка. При этом следует принимать во внимание состояние водного обмена.

Противопоказан детям до 2 лет.

Особые указания к использованию в педиатрии

При подборе дозы следует ориентироваться на возраст ребенка, белковую и энергетическую потребность, а также на заболевание. При необходимости следует добавить энтерально белки и/или энергетические компоненты (углеводы, липиды).

При парентеральном питании у детей старше 2 лет целесообразно выбирать объем контейнера в соответствии с суточной дозой.

Требуется добавление витаминов и микроэлементов в дозах, всегда использующихся в педиатрии.

Максимальная суточная доза составляет 100 мл/кг массы тела (что эквивалентно 2.2 г аминокислот, 8 гдекстрозы и 2 г липидов на кг массы тела). Как правило, не следует превышать дозу 3 г/кг/сут аминокислот и/или 17 г/кг/сут декстрозы и/или 3 г/кг/сут липидов за исключением особых случаев.

Максимальная скорость инфузий: скорость инфузий не должна превышать 3 мл/кг/ч, т.е. не более 0.06 г аминокислот, 0.24 г декстрозы и 0.06 г липидов на 1 кг массы тела/ч.

Ксеникал эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание на новом уровне, предотвращение повторной прибавки массы тела). Лечение препаратом Ксеникал приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.

При использовании в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) ≥28 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²), Ксеникал в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой дает дополнительное улучшение компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства больных концентрации витаминов A, D, E, К и бетакаротена в ходе четырех лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% калоража в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приема.

Вероятность побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если Ксеникал принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сутки, из них более 30% в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Суточное потребление жиров должно быть распределено на три основных приема. Если Ксеникал принимают с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

У больных сахарным диабетом 2 типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Ксеникал сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины).

Не вводить препарат через периферическую вену.

Инфузию следует немедленно прекратить, как только появляются какие-либо симптомы аллергической реакции (такие как лихорадка, тремор, кожная сыпь, нарушение дыхания).

Избыточное добавление кальция и фосфора может привести к формированию кальциево-фосфорных преципитатов, которые могут привести к васкулярной окклюзии.

При использовании внутривенных катетеров для парентерального питания могут возникать инфекции и сепсис при недостаточном уходе за катетером, вследствие иммуносупрессивного влияния заболевания, препаратов и парентеральных лекарственных форм. Ангиогенный сепсис является осложнением, которое может возникнуть у пациентов, получающих парентеральное питание.

Тщательная оценка симптоматики и лабораторных показателей в динамике на предмет появления лихорадки/озноба, лейкоцитоза, технических осложнений со стороны устройства доступа и гипергликемии могут позволить распознать инфекцию на раннем этапе. Пациенты, которым требуется парентеральное питание, часто предрасположены к инфекционным осложнениям из-за недостатка питательных веществ и/или вследствие состояния, обусловленного основным заболеванием. Частоту септических осложнений можно снизить путем строгого соблюдения правил асептики при постановке катетера, во время ухода за ним, а также путем контроля соблюдения стерильности самого препарата для парентерального питания.

Сниженная способность элиминировать из кровяного русла липиды, содержащиеся в препарате Оликлиномель N8-800, может вызвать синдром жировой перегрузки, который является следствием передозировки или возникает в начале инфузий, и сопровождается внезапным ухудшением состояния пациента. "Синдром жировой перегрузки" характеризуется гиперлипидемией, лихорадкой, жировой инфильтрацией печени, нарушением функции печени, анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, расстройствами коагуляции и комой и может потребовать госпитализации пациента. Все указанные симптомы обратимы, если приостановить введение липидной эмульсии.

Возобновление питания у сильно истощенных пациентов может приводить к развитию синдрома возобновленного кормления, который характеризуется внутриклеточным повышением уровней калия, фосфора и магния, в связи с усилением процессов анаболизма. Также могут развиться дефицит тиамина и задержка жидкости. Предупреждение развития подобных осложнений осуществляется посредством тщательного и регулярного мониторинга и постепенного повышения приема питательных веществ, не допуская избыточного питания. Возникновение этого синдрома описано на фоне применения подобных Оликлиномелю N8-800 препаратов.

Не объединяйте контейнеры между собой. Подобные действия могут привести к развитию воздушной эмболии вследствие попадания остаточного воздуха из первичного контейнера.

Использовать препарат только в том случае, если контейнер не поврежден и не нарушена целостность перегородок между камерами (т.е. содержимое трех камер не было смешано), при этом растворы аминокислот и декстрозы должны быть прозрачными, бесцветными или светло-желтого цвета, а липидная эмульсия -гомогенной, белого или почти белого цвета. Препарат предназначен только для однократного применения.

Препарат рекомендуется использовать непосредственно после вскрытия контейнера. Не следует хранить содержимое контейнера для следующей инфузии.

Предупреждения

При применении препаратов Оликлиномель описано появление экстравазаций. Электролиты, микроэлементы, витамины и прочие лекарственные препараты могут быть добавлены в случае необходимости в одну из трех камер или в тройную смесь. Перед добавлением необходимо проверить совместимость вводимых лекарственных препаратов и компонентов смеси, а также стабильность конечного раствора, полученного после добавления вышеуказанных компонентов. При введении дополнительных веществ следует определить их дозы (в зависимости от потребности) и рассчитать осмолярность получаемого раствора до начала инфузии. В течение всего курса лечения необходимо проводить мониторинг водного-электролитного баланса, осмолярности плазмы, содержания триглицеридов в плазме, кислотно-основного равновесия, содержания глюкозы в крови, функции печени и почек, а также числа форменных элементов крови, включая количество тромбоцитов и параметры свертывания крови. Концентрация сывороточных триглицеридов во время инфузии не должна превышать 3 ммоль/л. Их концентрацию следует измерять не ранее, чем через 3 ч после начала инфузии. При применении препаратов Оликлиномель описано повышение уровня ферментов печени и появление холестаза.

Метаболические осложнения могут возникать в случае, если введение питательных веществ не адаптировано к потребностям пациента или метаболическая емкость какого-либо компонента рациона определена не точно. Метаболические нежелательные явления могут возникать при введении неадекватного или чрезмерного количества препарата или при неадекватном составе конечной смеси для удовлетворения специфических потребностей пациента.

Концентрации триглицеридов в плазме и способность организма элиминировать липиды необходимо оценивать регулярно. Если выявлены признаки нарушения метаболизма липидов, клинически целесообразно проводить мониторинг концентрации триглицеридов в плазме.

В случае возникновения гипергликемии следует скорректировать скорость инфузий Оликлиномель N8-800 и/или назначить инсулин. Коррекцию нарушений водного и электролитного баланса, а также метаболических нарушений нужно провести до начала инфузий.

При применении препаратов Оликлиномель описано возникновение азотемии. Кроме того, следует проводить регулярные клинические и лабораторные обследования в следующих случаях:

• при нарушениях метаболизма аминокислот;
• при печеночной недостаточности - из-за риска появления или усиления неврологических расстройств, связанных с гипераммониемией;
• при почечной недостаточности, особенно если имеется гиперкалиемия; риск появления или усиления метаболического ацидоза и гиперазотемии при отсутствии возможности провести гемофильтрацию или диализ;
• метаболический ацидоз: введение углеводов не рекомендуется при наличии лактат-ацидоза;
• сахарный диабет: контроль концентрации глюкозы, глюкозурии, кетонурии и, по возможности, коррекции дозы инсулина;
• нарушения свертывания крови;
• анемия;
• гиперлипидемия (т.к. в эмульсии присутствуют липиды).

При длительном применении (несколько недель) следует внимательно контролировать показатели крови и коагулограмму.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо.

Не выявлено взаимодействия с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, варфарином, нифедипином ГИТС (гастро-интестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или алкоголем (на основании исследований взаимодействий между лекарственными средствами). Однако необходимо следить за показателями МНO при сопутствующей терапии варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, Е и бетакаротена. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 часа после приема препарата Ксеникал или перед сном.

При одновременном приеме препарата Ксеникал и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина, поэтому рекомендуется более частое определение концентраций циклоспорина в плазме при одновременном приеме циклоспорина и препарата Ксеникал.

При пероральном назначении амиодарона во время терапии препаратом Ксеникал отмечалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона, клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление препарата Ксеникал к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона (исследований не проводилось).

Следует избегать одновременного приема препарата Ксеникал и акарбозы, из-за отсутствия данных фармакокинетических исследований.

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и терапией орлистатом не установлена. Тем не менее, следует мониторировать состояние пациентов на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести судорожного синдрома.

Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с в/в растворами, содержащими кальций, из-за риска образования осадка цефтриаксон-кальциевой соли.

Оликлиномель N7-1000Е содержит витамин К, входящий в состав липидной эмульсии. При применении препарата в рекомендованных дозах нет оснований полагать, что витамин К может каким-либо образом повлиять на эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

Эмульсию для инфузий не следует вводить до, одновременно или после введения препаратов крови через один и тот же катетер из-за возможности псевдоагглютинации.

Если забор крови производится до того, как липиды элиминировались из плазмы (обычно полное выведение липидов происходит через 5-6 ч после прекращения введения эмульсии), то содержащиеся в эмульсии липиды могут изменить концентрацию билирубина и гемоглобина, вызвать отклонение от нормы ЛДГ, изменить степень насыщения кислородом.

Учитывая, что в состав препарата Оликлиномель N7-1000Е входит калий и с целью предупреждения развития гиперкалиемии особое внимание следует уделить пациентам, одновременно принимающим калийсберегающие диуретики(например, амилорид, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы АПФ и иммунодепрессанты циклоспорин и такролимус.

Перед добавлением других лекарственных препаратов или средств в одну из трех камер или готовую смесь необходимо проверить совместимость вводимых веществ с компонентами препарата, а также стабильность получившейся смеси (в особенности липидной эмульсии). Несовместимость может быть вызвана такими факторами, как повышенная кислотность (низкие значения рН) или несоответствующие концентрации бивалентных катионов (Са²⁺ и Mg²⁺), которые могут дестабилизировать липидную эмульсию.

Также стоит заблаговременно проверить совместимость с компонентами препарата растворов, вводимых одновременно через один и тот же катетер.

Избыточное добавление железа к препарату может привести к дестабилизации липидной эмульсии. Железо не следует добавлять к препарату, если стабильность препарата не подтверждена.

Избыточное добавление кальция и фосфора может привести к формированию кальциево-фосфорных преципитатов, которые могут привести к окклюзии сосудов.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением прием разовых доз 800 мг или многократный прием препарата по 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза/сут в течение 6 мес, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

В случаях передозировки препарата Ксеникал сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приеме препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки препарата Ксеникал рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 ч.. По данным исследований у человека и животных, любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.

Симптомы: в случае неправильного применения препарата (передозировка, неправильный путь введения и/или превышение рекомендуемой скорости введения) могут возникнуть признаки гиперволемии и ацидоза. Чрезвычайно быстрое введение растворов для полного парентерального питания, включая Оликлиномель N8-800, может приводить к тяжелым и фатальным последствиям.

Возможно развитие гипергликемии, глюкозурии и гиперосмолярного синдрома, если скорость введения декстрозы превышает ее клиренс. В случае передозировки и/или при превышении рекомендуемой скорости введения могут возникать: тошнота, рвота, озноб, электролитный дисбаланс. В таких ситуациях следует немедленно прекратить инфузию.

Лечение: в тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ, гемофильтрация или гемодиафильтрация.

Сниженная способность элиминировать липиды из кровяного русла может вызвать синдром жировой перегрузки, все проявления которого обычно являются обратимыми после прекращения введения препарата.