Ксеомин и Тонокардин

Взрослые: блефароспазм; идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно ротационной формы; спастичность верхней конечности после инсульта; хроническая сиалорея; гиперкинетические складки (мимические морщины) лица.

Дети в возрасте от 2 до 18 лет: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе; хроническая сиалорея.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии);
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы (при ухудшении или обструкции оттока мочи) у пациентов с исходно повышенным и нормальным АД.

Препарат могут вводить только врачи, обладающие специальной подготовкой, а также опытом обращения с ботулиническим токсином и с оборудованием для электромиографии. Дозировку и количество мест инъекций в мышцу врач устанавливает для каждого пациента индивидуально.

Блефароспазм

После растворения Ксеомин вводят стерильной иглой №27-30 G. Рекомендуемая первоначальная доза - 1.25-2.5 ЕД (0.05-0.1 мл) в каждое место инъекции. Препарат инъецируют в медиальную и латеральную части круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) верхнего века и в латеральную часть круговой мышцы глаза нижнего века.

Если зрение нарушено из-за спазмов в области лба, в латеральных участках круговой мышцы глаза и в верхней части лица, в эти области могут быть сделаны дополнительные инъекции. Действие препарата начинается, в среднем, в течение 4 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры сохраняется, как правило, 3-4 мес, хотя он может длиться существенно дольше или меньше.

Если эффект от первоначальной дозы был недостаточным (продолжительность менее 2 мес), при повторных процедурах дозу препарата можно увеличить в 2 раза. Начальная доза не должна превышать 25 ЕД на один глаз. В каждое место не следует вводить дозу, превышающую 5 ЕД. При лечении блефароспазма общая дозировка за 12 недель лечения не должна превышать 100 ЕД.

Спастическая кривошея

При лечении спастической кривошеи дозировка должна подбираться индивидуально, в зависимости от положения шеи и головы, локализации боли, объема мышц (гипертрофия, атрофия), веса тела пациента, и его реакции на терапевтические процедуры. В практике максимальная доза препарата в процессе одной процедуры обычно не должна превышать 200 ЕД, однако возможна дозировка вплоть до 300 ЕД. В одно и то же место не следует вводить дозу, превышающую 50 ЕД.

Терапия спастической кривошеи включает в себя инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, в мышцу, поднимающую лопатку, в лестничные мышцы, в ременную мышцу, и/или в трапецевидную мышцу (мышцы).

Не следует делать инъекции в обе грудино-ключично-сосцевидные мышцы, поскольку это повышает риск неблагоприятных эффектов препарата (в частности, дисфагии), которые имеют место при двусторонних инъекциях препарата в эту мышцу, либо при дозах, превышающих 100 ЕД. Для инъекций в поверхностные мышцы используют иглы №25, 27 и 30 G, а для глубоких мышц - иглу №22 G.

При спастической кривошее для определения вовлеченных мышц может быть необходима электромиография. Проведение инъекций в несколько мест позволяет препарату равномерно охватывать участки мышц, подверженных дистонии (особенно при инъекции в крупные мышцы). Оптимальное количество мест инъекций зависит от величины мышцы. Действие препарата начинается, в среднем, в течение 7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры сохраняется приблизительно 3-4 мес, однако может длиться существенно дольше или меньше. Интервал между процедурами должен составлять как минимум 10 недель.

Растворение препарата

При разведении препарата запрещается открывать флакон, удаляя пробку.

С флакона удаляют защитную пластмассовую крышку. Непосредственно перед разведением содержимого флакона центральная часть пробки должна быть обработана спиртом.

Раствор для инъекции готовят, прокалывая пробку стерильной иглой и вводя во флакон стерильный 0.9% раствор натрия хлорида. Осторожно поворачивают флакон, перемешивая лиофилизат с растворителем до полного растворения. После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор.

Препарат не используют, если после растворения полученный раствор является непрозрачным или содержит видимые хлопья и частицы. Препарат растворяют в необходимом объеме, согласно таблице.

Дозировки, рекомендуемые для Ксеомина, не могут быть использованы для пересчета при использовании других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Поскольку препарат не содержит антимикробных агентов, рекомендуется использовать его сразу после растворения. В случае необходимости растворенный препарат можно хранить в оригинальном флаконе до 24 ч в холодильнике при температуре от 2° до 8°С при условии, что растворение было проведено в асептических условиях.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 1 мг/сут. Дозу можно увеличивать для достижения желаемого гипотензивного эффекта с 1 мг до 2 мг/сут только через 1-2 недели приема препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу увеличивают на 2 мг с интервалом 1-2 недели до достижения желаемого гипотензивного эффекта. Максимальная суточная доза составляет 16 мг. В среднем эффект достигается при применении препарата в дозе 2-4 мг/сут.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы начальная доза Тонокардина составляет 1 мг 1 раз/сут. В зависимости от показателей уродинамики и выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы суточную дозу можно увеличивать до 2 мг, а затем до 4 мг. Максимальная суточная доза - 8 мг. Рекомендуемый интервал между повышениями дозы составляет 1-2 недели.

Препарат рекомендуют принимать 1 раз/сут утром или вечером.

Повышенная чувствительность к активному веществу; нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона); наличие инфекции и воспалительного процесса в местах инъекций; детский возраст до 2 лет (при показаниях: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей; хроническая сиалорея у детей), до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность применения не определены).

С осторожностью

Нарушения свертываемости крови; в случае получения пациентом терапии антикоагулянтами или приема других веществ в антикоагулянтных дозах; у пациентов с амиотрофическим боковым склерозом; у пациентов с другими заболеваниями, которые приводят к периферической нейромышечной дисфункции; у пациентов с выраженной мышечной слабостью или атрофией мышц-мишеней.

• повышенная чувствительность к хиназолинам.

Блефароспазм

Часто: птоз (6.1%), сухость глаз (2%).

Нечасто: парестезия, конъюнктивит, сухость во рту, кожная сыпь, головная боль, мышечная слабость.

Кроме того, при использовании аналогичного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А, и применявшегося в клинических испытаниях наряду с препаратом Ксеомин, отмечались указанные ниже побочные эффекты. Они возможны и при применении препарата Ксеомин.

Часто: поверхностный кератит, лагофтальм, раздражение, фотофобия, слезотечение.

Нечасто: кератит, эктропия, диплопия, головокружение, диффузные кожные высыпания, дерматит, заворот века, очаговые параличи лицевых нервов, слабость лицевой мускулатуры, усталость, расстройства зрения, нечеткость зрения.

Редко: локальные распухания кожи века.

Очень редко: острая закрытоугольная глаукома, изъязвление роговицы.

Спастическая кривошея

Часто: дисфагия (10%), мышечная слабость (1.7%), боли в спине (1.3%).

Нечасто: воспаление или давящие ощущения в месте инъекции, головная боль, астения, повышенное потоотделение, тремор, осиплость голоса, колит, рвота, диарея, сухость во рту, боли в костях, миалгия, кожные высыпания, зуд, шелушение кожи, боль в глазах.

Кроме того, при использовании аналогичного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А, и применявшегося в клинических испытаниях наряду с препаратом Ксеомин, отмечались указанные ниже побочные эффекты. Они возможны и при применении препарата Ксеомин.

Очень часто: боль.

Часто: головокружение, повышенное артериальное давление, чувство онемения, общая слабость, простудные симптомы, общее недомогание, сухость во рту, тошнота, головная боль, ригидность мускулатуры, раздражение в месте инъекции, ринит, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Нечасто: одышка, диплопия, жар, птоз, нарушения речи.

Дисфагия обычно бывает различной степени тяжести (от очень мягкой до сильной, с возможностью аспирации); в редких случаях при этом требуется медицинская помощь. Дисфагия может сохраняться в течение 2-3 недель с момента инъекции, однако зафиксирован случай трехмесячной дисфагии. Дисфагия развивается дозозависимо. По данным клинических исследований, дисфагия развивается редко, если суммарная доза препарата не превышает 200 ЕД за одну процедуру.

Общие побочные эффекты

Представленные ниже сведения основываются на данных о действии других комплексных препаратов, содержащих ботулинический токсин типа А. Сведения о тяжелых побочных реакциях, которые могут быть связаны с поражением сердечно-сосудистой системы (такими, как аритмия и инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом), крайне незначительны. Были ли эти летальные исходы вызваны инъекциями ботулинического токсина типа А, либо сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, точно не установлено. Сообщается об одном случае анафилактического шока после введения комплексного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А.

Отмечаются такие побочные эффекты, как экссудативная многоформная эритема, крапивница, псориазоподобные высыпания, зуд и аллергические реакции, однако их обусловленность действием комплексного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А не подтверждена. Иногда после инъекции ботулинического токсина типа А отмечались колебания электрофизиологического фона в некоторых отдаленных мышцах; этот побочный эффект не связан ни с мышечной слабостью, ни с другими электрофизиологическими аномалиями.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны ортостатическая гипотензия, головокружение; иногда - обморок; редко - тахикардия, отеки.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, слабость, астения; в отдельных случаях - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота; в единичных случаях - нарушения показателей функции печени.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - тромбоцитопения, лейкопения.

Прочие: редко - заложенность носа, ринит, кожная сыпь, зуд; в единичных случаях - недержание мочи, длительная болезненная эрекция.

Побочные эффекты обычно умеренно выражены и имеют тенденцию самостоятельно проходить при продолжении лечения.

Миорелаксант. Ингибитор высвобождения ацетилхолина. Ксеомин действует селективно на периферические холинергические нервные окончания, ингибируя выделение ацетилхолина. Внедрение в холинергические нервные окончания происходит в 3 этапа: связывание молекулы с внешними компонентами мембраны, интернализация токсина путем эндоцитоза и транслокация эндопептидазного домена токсина из эндосомы в цитозоль. В цитозоли эндопептидазный домен молекулы токсина селективно расщепляет SNAP-25, важный протеиновый компонент механизма, контролирующего мембранное движение экзовезикул, прекращая, таким образом, выделение ацетилхолина. Конечным эффектом является расслабление инъецированной мышцы.

Действие препарата начинается, в среднем, в течение 4-7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры длится, как правило, 3-4 мес, хотя он может длиться существенно дольше или меньше.

Селективный конкурентный блокатор постсинаптических α₁ -адренорецепторов. При применении препарата происходит снижение ОПСС, что в основном обусловливает его гипотензивный эффект. После однократного приема препарата максимальное снижение АД наблюдается в период от 2 ч до 6 ч; гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. У больных с артериальной гипертензией во время лечения препаратом Тонокардин АД не различается в положении стоя и лежа.

При применении препарата происходит рост коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижение суммарного уровня триглицеридов и холестерина. Данное благоприятное влияние на липидный обмен, а также гипотензивный эффект препарата способствуют уменьшению риска развития ИБС и инсульта. При длительном лечении Тонокардином наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена.

Назначение Тонокардина пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы приводит к значительному улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов этого заболевания. Эффект у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы связан с селективной блокадой α₁ -адренорецепторов, которые локализуются в мышечной строме и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря.

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Всасывание

После приема внутрь терапевтической дозы Тонокардина препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max активного вещества в сыворотке крови - 2 ч. Биодоступность составляет приблизительно 65%.

Распределение

Связывание доксазозина мезилата с белками плазмы - около 98%.

Метаболизм

Доксазозина мезилат активно метаболизируется в печени путем O-деметилирования и гидроксилирования.

Выведение

Выведение доксазозина мезилата из плазмы крови происходит в 2 фазы. T_1/2 составляет 22 ч, что делает возможным применение препарата 1 раз/сут. Доксазозина мезилат выводится в основном через кишечник, преимущественно в виде метаболитов, и лишь 5% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Исследования действия Тонокардина у больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью не выявили значимых фармакологических отличий.

При беременности применют только в случае крайней необходимости, если потенциальная польза превышает риск.
Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказано применение у детей до 2 лет.

У детей старше 2 лет применять с осторожностью, строго по показаниям и в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

В группу повышенного риска, связанного с возникновением значительной мышечной слабости, особенно при в/м введении, могут входить пациенты с нервно-мышечными нарушениями.

Препараты, содержащие ботулинический токсин, следует применяться у таких пациентов под специальным контролем и только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превосходит риск.

У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе терапию следует проводиться с осторожностью. Терапию цервикальной дистонии у таких пациентов должна проводиться с крайней осторожностью. Применение у таких ботулинического токсина типа А в эстетических целях не рекомендуется.

Необходимо соблюдать крайнюю осторожность при лечении пациентов детского возраста с выраженной степенью астении неврологического происхождения, дисфагией или недавно перенесших аспирационную пневмонию или заболевание легких. Лечение таких пациентов следует проводить только в том случае, если потенциальная польза для конкретного пациента превышает риск.

В случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении спастической кривошеи, спастичности верхней конечности после инсульта у взрослых и спастической эквинусной и эквиноварусной деформации стопы при детском церебральном параличе у детей препарат следует с осторожностью вводить в места, находящиеся в непосредственной близости от сонных артерий, верхушек легких и пищевода.

Из-за наличия антихолинергического эффекта применять с осторожностью у пациентов с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Следует проинформировать пациентов о том, что инъекции данного средства при лечении спастической кривошеи могут быть причиной возникновения от умеренной до тяжелой степени дисфагии с риском аспирации и нарушения дыхания.

С целью снижения риска птоза век, необходимо избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. В результате диффузии ботулинического токсина типа А в нижнюю косую мышцу глаза может развиться диплопия. Избегая инъекций в медиальную часть нижнего века, можно уменьшить количество подобных нежелательных реакций. Сокращение количества морганий после инъекции препарата, содержащего ботулинический токсин, в круговую мышцу глаза может привести к обнажению роговицы, стойкому дефекту эпителия и изъявлению роговицы.

Спонтанные сообщения о возможном распространении токсина к удаленным от мест инъекций точкам при применении препаратов ботулинического токсина типа А у детей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно с церебральным параличом, встречались очень редко. Как правило, доза, используемая в этих случаях, превышала рекомендуемую для данных препаратов.

Имеются редкие спонтанные сообщения о случаях смерти, иногда ассоциируемые с аспирационной пневмонией у детей с тяжелой формой церебрального паралича после лечения препаратами ботулинического токсина, в т.ч. по незарегистрированным показаниям (например, при введении в область шеи).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за характера заболеваний, излечиваемых ботулиническим токсином типа А, способность пациента управлять различной техникой может быть снижена. Помимо этого, побочные эффекты, такие как упадок сил, мышечная слабость, нечеткость зрения, утомление, головокружение и птоз верхнего века могут иметь место и негативно влиять на способность пациента управлять техникой или осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности. Поэтому пациенту следует воздерживаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.

При назначении Тонокардина больным с нарушениями функции печени или при его назначении в комбинации с препаратами, неблагоприятно влияющими на печень, необходимо соблюдать меры предосторожности.

Постепенное снижение давления и ортостатические проявления в начале действия препарата аналогичны таковым при применении других постсинаптических селективных блокаторов α₁ - адренорецепторов.

В отличие от неселективных альфа-адреноблокаторов, при длительном лечении Тонокардином привыкания не наступает, а тахикардия проявляется редко.

Использование в педиатрии

Данных о безопасности и эффективности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не имеется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале курса лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, в частности, от управления транспортными средствами и механизмами.

Миорелаксанты периферического действия следует применять с осторожностью при одновременном проведении антибиотикотерапии аминогликозидами или спектиномицинами (возможно усиление действия ботулинического токсина типа А).

При одновременном применении с производными 4-аминохинолина эффект ботулинического токсина типа А может быть снижен.

Не отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении Тонокардина с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, НПВС, антибиотиками, пероральными гипогликемическими препаратами, непрямыми антикоагулянтами и урикозурическими препаратами.

Тонокардин не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина, фенитоина, варфарина, индометацина.

При применении Ксеомина в высоких дозах может развиться выраженный мышечный паралича в местах, удаленных от мест инъекций (общая слабость, птоз, диплопия, затрудненная речь и глотание, а также паралич дыхательной мускулатуры, приводящий к развитию аспирационной пневмонии).

Лечение: при передозировке необходима госпитализация с общими поддерживающими мероприятиями. При параличе дыхательной мускулатуры необходима интубация и ИВЛ вплоть до нормализации состояния.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: пациенту следует немедленно придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. При необходимости показано введение вазопрессорных препаратов. Гемодиализ неэффективен.