Ксеплион и Фраксипарин форте

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• профилактика рецидивов шизофрении у взрослых пациентов;
• терапия шизоаффективных расстройств в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с нормотимиками и антидепрессантами у взрослых пациентов.

• лечение тромбозов и тромбоэмболий.

У пациентов, никогда не принимавших палиперидон перорально или рисперидон перорально или парентерально, перед началом лечения препаратом Ксеплион рекомендуется в течение 2-7 дней проверить переносимость палиперидона или рисперидона перорально.

При необходимости лечения инъекционными препаратами пролонгированного действия у пациентов с психотическими состояниями легкой и средней степени тяжести, у которых ранее наблюдался ответ на терапию пероральными формами палиперидона или рисперидона, Ксеплион может применяться без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы.

Шизофрения

Рекомендуется начинать лечение препаратом Ксеплион с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза 75 мг 1 раз в месяц; эффект может наблюдаться от приема больших или меньших доз, в диапазоне 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Шизоаффективное расстройство

Рекомендуется начинать лечение препаратом Ксеплион с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза в диапазоне 25–150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. Применение дозы 25 мг при шизоаффективном расстройстве не изучали. После 2-й начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. При этом следует учитывать длительное высвобождение активного компонента из палиперидона пальмитата, т.к. эффект изменения дозы может полностью проявиться только через несколько месяцев.

Пропуск дозы

Избегание пропуска доз. Вторую нагрузочную дозу палиперидона рекомендуется вводить через 1 неделю после первой дозы. Если это невозможно, то ее можно ввести на 4 дня раньше или позже. Аналогично, третью и последующие дозы рекомендуется вводить ежемесячно, но если это невозможно, то инъекцию можно сделать на 7 дней раньше или позже.

Если вторая инъекция препарата Ксеплион не была сделана вовремя (1 неделя ± 4 дня), рекомендуется возобновление лечения в зависимости от времени, которое прошло со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (срок менее 4 недель). Если со дня первой инъекции прошло менее 4 недель, пациенту следует ввести вторую инъекцию в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее. Третью инъекцию препарата Ксеплион в дозе 75 мг следует сделать в дельтовидную или ягодичную мышцу через 5 недель после первой инъекции (не учитывая время второй инъекции). В дальнейшем должен соблюдаться ежемесячный курс инъекций в дозе от 25 мг до 150 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (срок от 4 до 7 недель). Если со дня первой инъекции препарата Ксеплион прошло от 4 до 7 недель, лечение возобновляют введением двух инъекций в дозе 100 мг по следующей схеме: первую инъекцию в дельтовидную мышцу делают как можно скорее; через 1 неделю делают вторую инъекцию в дельтовидную мышцу, затем продолжают ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (более 7 недель). Если с момента первой инъекции препарата Ксеплион прошло более 7 недель, лечение начинают так же, как в случае инициации лечения препаратом Ксеплион.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 1 месяца до 6 недель). После начала лечения рекомендуется проводить инъекции препарата Ксеплион ежемесячно. Если с момента последней инъекции прошло менее 6 недель, то следует как можно скорее ввести очередную дозу, равную предыдущей. После этого вводить препарат ежемесячно.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 6 недель до 6 месяцев). Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион прошло более 6 недель, рекомендуется следующее:

Для пациентов, стабилизированных дозой от 25 мг до 100 мг:

1. Делают инъекцию препарата в дельтовидную мышцу как можно скорее в той дозе, на которой прошла стабилизация состояния пациента до пропуска инъекции.
2. Следующую инъекцию в дельтовидную мышцу (такая же доза) делают через неделю на 8-й день.
3. Далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Для пациентов, стабилизированных дозой 150 мг:

1. Как можно скорее вводят дозу 100 мг в дельтовидную мышцу.
2. Через 1 неделю вводят еще одну дозу 100 мг (8-й день) в дельтовидную мышцу.
3. Далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск поддерживающей дозы (срок >6 месяцев). Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион прошло более 6 месяцев, то лечение начинают заново, как описано выше для начала лечения.

Способ применения

Ксеплион предназначен только для в/м введения. Препарат медленно вводят глубоко в мышцу. Инъекции должен проводить только медицинский работник. Всю дозу вводят за один раз; нельзя вводить дозу за несколько инъекций. Нельзя вводить препарат в сосуды или п/к. Следует избегать случайного попадания в кровеносный сосуд. Для этого перед началом введения препарата поршень шприца оттягивают назад для проверки на предмет попадания иглы в крупный кровеносный сосуд. В случае если при этом в шприц поступает кровь, следует извлечь иглу и шприц из мышцы пациента и утилизировать их.

Рекомендуемый размер иглы для введения препарата Ксеплион в дельтовидную мышцу определяется массой тела пациента. Для больных с массой тела ≥90 кг рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Для больных с массой тела <90 кг рекомендуется короткая игла с голубым корпусом из набора. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую дельтовидную мышцу.

Для введения препарата Ксеплион в ягодичную мышцу рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Инъекции нужно проводить в верхний наружный квадрант ягодицы. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую ягодичную мышцу.

Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Исходя из результатов исследования палиперидона для приема внутрь, для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции почек систематически не изучалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от ≥50 до <80 мл/мин) рекомендуется начинать применение препарата Ксеплион с дозы 100 мг в 1-й день и 75 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). После этого через 1 месяц вводят инъекцию в дозе 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, и далее изменяют дозу от 25 мг до 100 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин).

Пациенты пожилого возраста

В целом, для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Ксеплион, что и для более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для пациентов с нарушением функции почек.

Подростки и дети

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеплион у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Другие особые категории пациентов

Коррекции дозы препарата Ксеплион в зависимости от пола, расы пациентов и курения не требуется.

Перевод с других нейролептиков

Данные о переводе больных шизофренией или шизоаффективным расстройством с других нейролептиков на Ксеплион или о его применении одновременно с другими нейролептиками систематически не собирались. Для пациентов, которые никогда не принимали пероральный палиперидон или пероральный или инъекционный рисперидон, должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом Ксеплион. В начале лечения препаратом Ксеплион ранее применявшиеся перорально нейролептики можно постепенно отменить. Ксеплион следует назначать, как описано выше. Если пациент получает инъекционные нейролептики пролонгированного действия, лечение препаратом Ксеплион начинают сразу с поддерживающей дозы в момент очередной запланированной инъекции. Следует продолжать лечение препаратом Ксеплион 1 раз в месяц. Начальная доза на первой неделе лечения не требуется.

У пациентов, которые были стабилизированы различными дозами препарата Рисполепт Конста , суспензия для в/м введения пролонгированного действия, равновесные концентрации активного вещества могут достигать схожих значений в течение поддерживающей терапии препаратом Ксеплион 1 раз в месяц согласно следующей схеме:

Отмену предыдущего антипсихотика следует провести в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. При отмене препарата Ксеплион следует учитывать длительное высвобождение активного компонента. Как и в случае с другими нейролептиками, следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств профилактики развития экстрапирамидных расстройств.

Указания по применению

Шприц предназначен только для однократного введения.

1. Интенсивно встряхнуть шприц в течение 10 секунд для получения однородной суспензии.
2. Выбрать соответствующую иглу.

Для введения в дельтовидную мышцу пациентам массой тела <90 кг используют короткую иглу (с голубым корпусом), а пациентам массой тела ≥90 кг – длинную иглу (с серым корпусом).

Для введения в ягодичную мышцу используют длинную иглу (с серым корпусом).

1. Держа шприц вертикально, снять с него резиновый колпачок путем аккуратного вращения по часовой стрелке.
2. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взяться за колпачок иглы через упаковку и подсоединить иглу к люеровскому колпачку шприца путем аккуратного вращения по часовой стрелке.
3. Снять с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не вращать колпачок, т.к. это может ослабить соединение иглы со шприцем.
4. Направить шприц иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка надавив на поршень.
5. Ввести все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную). Не вводить препарат в кровеносный сосуд или подкожно.
6. После завершения инъекции привести защиту иглы в рабочее положение большим или указательным пальцем или надавив шприцем о твердую поверхность. Защита иглы должна зафиксироваться со щелчком. Шприц с иглой утилизировать так, как это полагается.

Для п/к введения.

Препарат Фраксипарин Форте не предназначен для в/м введения.

При лечении препаратом Фраксипарин Форте должен проводиться клинический мониторинг количества тромбоцитов.

При проведении спинальной/эпидуральной анестезии/спинномозговой пункции необходимо также ознакомиться со сведениями, представленными в разделе "Особые указания".

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов (НМГ), т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Вследствие чего недопустимо чередование препарата Фраксипарин Форте с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется — Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Техника п/к введения

Предпочтительно вводить препарат в положении пациента «лежа», в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в предварительно сформированную складку кожи, которую необходимо держать между большим и указательным пальцами до конца введения раствора. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Взрослые

При лечении тромбоэмболических состояний пероральные антикоагулянты следует назначать как можно раньше, при условии отсутствия противопоказаний к ним. Лечение препаратом Фраксипарин Форте следует продолжать до достижения целевых значений МНО.

Рекомендуемый режим дозирования: 1 раз/сут п/к, обычная продолжительность курса — 10 дней. Доза зависит от массы тела больного и указана ниже в таблице, из расчета 171 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Препарат Фраксипарин Форте не рекомендуется применять у детей и подростков, т.е. к настоящему времени недостаточно данных об эффективности и безопасности, для определения дозы у пациентов младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением пациентов с нарушением функции почек. До начала лечения препаратом Фраксипарин Форте рекомендуется провести оценку функции почек.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), получающих препарат Фраксипарин Форте для лечения тромбоэмболии, дозу следует снизить на 25%. Препарат Фраксипарин Форте противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

• гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата;
• поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, Ксеплион противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять Ксеплион в следующих случаях (см. более подробную информацию в разделе "Особые указания"):

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов);
• у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог;
• у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию;
• у пациентов, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал QT;
• при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина;
• у пациентов с деменцией, болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви;
• у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.
• у пациентов с нарушением функции печени или почек.

• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепные кровоизлияния;
• острый септический эндокардит;
• тромбоцитопения (при применении надропарина в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих препарат Фраксипарин Форте с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных);
• повышенная чувствительность к препарату или другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину в анамнезе.

Препарат Фраксипарин Форте следует назначать в следующих ситуациях с осторожностью, в связи с повышенным риском кровотечений:

• при печеночной недостаточности;
• при почечной недостаточности;
• при тяжелой артериальной гипертензии;
• при пептических язвах в анамнезе или других заболеваниях с повышенным риском кровотечения;
• при нарушениях кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;
• в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• у больных массой тела менее 40 кг;
• в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней);
• в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях, были бессонница, головная боль, беспокойство, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте введения, паркинсонизм, повышение веса, акатизия, возбуждение, седация, сонливость, тошнота, запор, головокружение, скелетно-мышечная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, усталость, дистония. Из них дозозависимыми оказались седация и сонливость.

Большинство нежелательных побочных реакций (НПР) были слабыми или средней тяжести.

Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с шизофренией. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%) и очень редко (<0.01%).

Инфекции: часто – инфекции мочевыделительной системы, грипп, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции уха, инфекции глаза, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит, цистит; редко – онихомикоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – анафилактические реакции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто – анемия, снижение гематокрита, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества белых кровяных клеток; редко – тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия; редко – неадекватная секреция антидиуретического гормона; с неизвестной частотой – глюкоза в моче.

Метаболические нарушения: часто – гипергликемия, снижение массы тела, увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение массы тела; нечасто – гиперинсулинемия, анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита, сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина в крови; редко – полидипсия, гипогликемия, водная интоксикация, диабетический кетоацидоз.

Психиатрические расстройства: очень часто – бессонница; часто – беспокойство, депрессия, возбуждение; нечасто – снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, состояние замешательства, нарушение сна, мании; редко – аноргазмия, эмоциональная уплощенность.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – седация, дистония, дискинезия, тремор, акатизия, головокружение, экстрапирамидные симптомы, сонливость, паркинсонизм; нечасто – судороги (в т.ч. эпилептические судороги), рассеянность внимания, постуральное головокружение, дизартрия, гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, тяжелая дискинезия, дисгевзия; редко – злокачественный нейролептический синдром, церебральная ишемия, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, снижение уровня сознания, диабетическая кома, нарушения равновесия, нарушения координации, дрожание головы.

Офтальмологические нарушения: нечасто – сухость глаз, нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит; редко – глаукома, светобоязнь, увеличение слезотечения, покраснение глаз, непроизвольное движение глазного яблока, ротаторный нистагм.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто – вертиго, шум в ушах, боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышение АД; нечасто – снижение АД, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, нарушения на ЭКГ, увеличение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия; редко – тромбоз глубоких вен, синусовая аритмия, эмболия легочной артерии, ишемия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, заложенность носа; нечасто – диспноэ, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области, свистящее дыхание, заложенность легких; редко – гипервентиляция, аспирационная пневмония, заложенность дыхательных путей, дисфония, синдром апноэ во сне.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, боль в верхней части живота, запор, диарея, тошнота, зубная боль, рвота; нечасто – дискомфорт в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, гастроэнтерит; редко – панкреатит, недержание кала, отек языка, дисфагия, кишечная непроходимость, каловые камни, хейлит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто – увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени; редко – желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль; нечасто – артралгия, скованность суставов, мышечные спазмы, боль в шее; редко – опухание суставов, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы, мышечная слабость, нарушение осанки.

Со стороны кожи: часто – кожная сыпь; нечасто – акне, сухость кожи, экзема, эритема, крапивница, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, гиперкератоз, изменения цвета кожи, себорейный дерматит, перхоть, лекарственная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – дизурия, поллакиурия, недержание мочи; редко – задержка мочевыведения.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто – задержка менструации, нарушения менструации, аменорея, галакторея, гинекомастия, сексуальная дисфункция, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, вагинальные выделения; редко – приапизм, боль в молочных железах, дискомфорт в молочных железах, нагрубание молочных желез, увеличение молочных желез, выделения из молочных желез.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: редко – синдром отмены у новорожденных.

Прочие: часто – лихорадка, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции); нечасто – боль в груди, дискомфорт в области груди, отек лица, нарушение походки, недомогание, уплотнение в месте укола, отеки (в т.ч. генерализованный отек, периферический отек, мягкий отек), падение; редко – озноб, повышение температуры тела, снижение температуры тела, жажда, синдром отмены, киста в месте введения, гипотермия, абсцесс в месте введения инъекции, воспаление подкожной клетчатки в месте введения инъекции, гематома в месте введения инъекции.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций рисперидона и палиперидона взаимосвязаны. В дополнение к вышеперечисленным, при применении рисперидона были отмечены следующие побочные реакции, которые могут возникнуть и при применении препарата Ксеплион:

Со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения.

Офтальмологические нарушения: интраоперационный синдром дряблой радужки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: хрипы.

Общие нарушения и нарушения в месте введения (наблюдались при применении инъекционной формы рисперидона): некроз в месте введения инъекции, язва в месте введения инъекции.

Шизоаффективное расстройство

Профиль безопасности препарата Ксеплион у пациентов с шизоаффективным расстройством схож с таковым у пациентов с шизофренией.

Описание отдельных побочных реакций

Анафилактические реакции

Редкие случаи анафилактических реакций при введении препарата Ксеплион были зафиксированы в пострегистрационном периоде у пациентов, ранее хорошо переносивших терапию пероральными формами рисперидона или палиперидона.

Реакции в месте введения

Наиболее часто сообщавшейся реакцией в месте введения была боль, которая в большинстве случаев была слабой или средней степени тяжести. Согласно оценке с использованием визуальной аналоговой шкалы, частота и интенсивность боли со временем снижалась во всех клинических исследованиях II и III фазы. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимаются как немного более болезненные по сравнению с инъекциями в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте введения в основном были легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и узелки (редко).

Экстрапирамидные симптомы (ЭС)

ЭС включают следующие термины: паркинсонизм (включает гиперсаливацию, скелетно-мышечную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезию, гипокинезию, маскоподобное лицо, мышечное напряжение, акинезию, ригидность затылочных мышц, мышечную ригидность, паркинсоническую походку, нарушение глабеллярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизию (включает акатизию, возбужденное состояние, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезию (включает дискинезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонию), дистонию (включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, миогенную контрактуру, блефароспазм, движение глазного яблока, паралич языка, спазм лица, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и судорожное стискивание челюстей) и тремор. В данный список включен более широкий спектр симптомов, которые могут иметь не экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела

В 13-недельном клиническом исследовании с использованием начальной дозы 150 мг было показано, что аномальное увеличение массы тела >7% является дозозависимым. Увеличение массы тела отмечалось с частотой 5% в группе плацебо и с частотой 6%, 8% и 13% при применении Ксеплиона в дозе 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого периода перехода на терапию Ксеплионом или поддерживающей терапии Ксеплионом долгосрочного клинического исследования у пациентов с шизофренией 12% пациентов, получавших лечение Ксеплионом, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на >7% от двойной слепой фазы до конечной точки).

Класс-эффекты

При применении антипсихотиков возможны удлинение интервала QT, возникновение желудочковых аритмий (желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия), внезапная необъяснимая смерть, остановка сердца и тахикардия типа "пируэт". При применении антипсихотиков сообщается о случаях развития (с неизвестной частотой) венозного тромбоэмболизма, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационных наблюдений.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска; редко - тромбоцитопения (включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению), тромбоцитоз; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая отек Квинке и кожные реакции), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - обратимая гиперкалиемия, связанная с эффектом генаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, носящее обычно преходящий характер.

Местные реакции: очень часто - образование п/к гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней; часто - реакции в месте введения; редко - кальциноз в месте введения. Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением обмена кальция и фосфатов, например, в некоторых случаях при хронической почечной недостаточности.

Со стороны половых органов: очень редко - приапизм.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - сыпь, крапивница, эритема, зуд; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения.

Механизм действия

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, а также дофаминовых D₂-рецепторов, α₁- и α₂-адренорецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов. Палиперидон не связывается с м-холниорецепторами и с β₁- и β₂-адренорецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D₂ и 5-HT_2A-рецепторов.

Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный.

Надропарин кальция характеризуется более высокой активностью в отношении фактора свертывания крови Ха по сравнению с активностью в отношении фактора свертывания крови IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антикоагулянтной активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином, надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на их агрегацию и обладает мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ).

При курсовом лечении в период максимальной активности АЧТВ может быть удлинено до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такая пролонгация отражает остаточный антикоагулянтный эффект надропарина кальция.

Механизм действия

Надропарин кальция — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с антитромбином III (АТIII). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора свертывания крови Ха, чем и обусловлен высокий антикоагулянтный потенциал надропарина кальция. Другие механизмы, обеспечивающие антикоагулянтное действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Всасывание и распределение

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного в/м введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации.

После однократного введения в дозе 25-150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (С_max) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна.

Среднее отношение C_max и равновесной концентрации (C_ss) палиперидона после введения 4 инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1.8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2.2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а С_max при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.

Медиана периода полувыведения (Т_1/2) палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1.6-1.8.

В популяционном анализе кажущийся объем распределения (V_d) палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение

За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале.

Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обусловливает метаболизм более чем 6.5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после в/м введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-й и 36-й день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) – на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) – на 71%, в результате чего AUC_0-∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1.5, 2.6 и 4.8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-й и 8-й день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг.

Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения КК.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.

Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения максимальная анти-Ха-факторная активность (С_max) достигается через 3-5 ч.

После в/в введения C_max в плазме достигается в течение первых 10 мин.

Распределение

После п/к введения надропарин кальция почти полностью всасывается (около 88%).

При в/в введении максимальная анти-Ха-факторная активность достигается менее чем через 10 мин, T_1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизм происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха-факторная активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха ME.

При в/в T_1/2 составляет около 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных, в связи с возможным снижением функции почек, элиминация надропарина кальция может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях, посвященных изучению фармакокинетики надропарина кальция при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной тяжести, была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев, было установлено, что AUC иT_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 36-43 мл/мин) были повышены на 52 и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 63% от нормальных значений. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены на 95 и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были повышены на 62 и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина кальция может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина более или равен 30 мл/мин и менее чем 50 мл/мин), следовательно, дозу препарата Фраксипарин Форте следует уменьшить на 25-33% у таких пациентов получающих его с целью лечения тромбоэмболии. Препарат Фраксипарин Форте противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с целью лечения данных состояний.

Беременность

Безопасность применения препарата Ксеплион в/м или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Ксеплион при в/м введении не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата Ксеплион при в/м введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20-22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных.

Ксеплион можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата Ксеплион на схватки и роды у людей неизвестно.

В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Грудное вскармливание

В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком. Поэтому женщины, получающие Ксеплион, не должны кормить детей грудью.

Нет данных о влиянии надропарина кальция на фертильность.

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция, тем не менее, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, касающиеся проникновения надропарина кальция через плаценту у человека. Поэтому назначение препарата Фраксипарин Форте при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно выделения надропарина кальция в грудное молоко. В связи с этим применение надропарина кальция в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеплион у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Противопоказан в детском возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных).

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пациентам пожилого возраста с деменцией.

Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Ксеплион, что и для более молодых больных с нормальной функцией почек. У пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для больных с нарушением функции почек.

Применение препарата Ксеплион при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии

Не рекомендуется применять препарат Ксеплион при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии, когда необходим незамедлительный контроль симптомов.

Интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или с удлинением интервала QT в анамнезе, а также при совместном применении лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QT.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении нейролептиков, в т.ч. палиперидона, зарегистрировано развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), характеризуемого повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением концентрации креатинфосфокиназы сыворотки крови. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, позволяющих предположить ЗНС, все нейролептики, включая Ксеплион, отменяют.

Поздняя дискинезия

Применение препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными, непроизвольными движениями, главным образом языка и/или лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая Ксеплион.

Реакции гиперчувствительности

Несмотря на то, что переносимость пероральных форм палиперидона или рисперидона должна быть проверена до инициации терапии препаратом Ксеплион, сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее переносивших пероральные формы палиперидона или рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Ксеплион, принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациента до исчезновения симптомов.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Ксеплион наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушением обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией, установлена не полностью. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Исследования культур ткани указывают на то, что рост опухоли молочной железы у человека может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не была продемонстрирована прямая связь с применением антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Ортостатическая гипотензия

Обладая активностью альфа-адреноблокатора, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Ксеплион следует с осторожностью применять у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживанием, уменьшением объема циркулирующей крови, применением гипотензивных препаратов).

Судороги

Как и другие нейролептики, Ксеплион следует с осторожностью применять у больных, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Почечная недостаточность

Концентрация палиперидона в плазме повышена у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени рекомендуется коррекция дозы. Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК 50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Перекрестный анализ результатов исследований показал повышенную смертность пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Применение препарата Ксеплион у пожилых пациентов с деменцией не изучалось. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, то следует учитывать опыт применения рисперидона. Среди пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон, по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон, и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, обезвоживание является общим фактором риска смертности и должно тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

Нарушения мозгового кровообращения

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований, частота нарушений мозгового кровообращения (преходящих и инсульта), в т.ч. со смертельным исходом, повышается в 3 раза у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с применением плацебо. Механизм данного явления неизвестен.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотических средств, в т. ч. при применении препарата Ксеплион. Агранулоцитоз отмечался очень редко в течение пострегистрационных наблюдений. Пациентам с клинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимой лейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Ксеплион должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л) должны прекратить применение препарата Ксеплион до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Венозные тромбоэмболии

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Ксеплион, и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врач должен сопоставить риск и пользу применения нейролептиков, включая Ксеплион, у пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, т.к. у обеих этих категорий пациентов может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и риск повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость позы с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Приапизм

Имеются данные о способности препаратов, обладающих свойствами альфа-адреноблокаторов, вызывать приапизм. Приапизм зарегистрирован в рамках постмаркетингового контроля применения палиперидона. Пациенту необходимо обратиться к врачу, если симптомы приапизма не исчезают в течение 3-4 ч.

Влияние на регуляцию температуры тела

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пациентам, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию.

Противорвотное действие

В доклинических исследованиях палиперидона обнаружено противорвотное действие. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или, например, такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Введение

При в/м введении следует проявлять осторожность во избежание случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами, являющимися антагонистами α₁-адренорецепторов, такими как Ксеплион.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α₁-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ксеплион может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и может влиять на зрение. Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения препаратом Фраксипарин Форте необходимо мониторировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении содержания тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным значением);
• при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
• при тромбозе, развившемся на фоне применения препарата;
• при ДВС-синдроме.

В этих случаях лечение препаратом Фраксипарин Форте следует прекратить.

Указанные эффекты иммуноаллергической природы обычно отмечаются между 5 и 21 днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов), лечение препаратом Фраксипарин Форте при необходимости может быть назначено. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Фраксипарин Форте следует немедленно прекратить.

Если на фоне гепаринов (нефракционированных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки начинающейся тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение. Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом Фраксипарин Форте необходимо оценить функцию почек.

Почечная недостаточность

Решение о необходимости снижения дозы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более или равен 30 мл/мин и менее чем 50 мл/мин) должен принимать лечащий врач, взвешивая риск кровотечений с одной стороны и тромбоэмболии с другой стороны.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенной концентрацией калия в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови (в т.ч. пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВП)). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать концентрацию калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарственных средств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагреганты или другие антикоагулянты. Риск, по-видимому, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Таким образом, вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

При проведении люмбальной пункции или спинальной/эпидуральной анестезии должно пройти минимум 12 ч между введением препарата Фраксипарин Форте с целью профилактики или 24 ч с целью лечения и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. У пациентов с почечной недостаточностью может быть рассмотрено увеличение данных интервалов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного, требуется срочная соответствующая терапия.

Салицилаты, НПВП и антиагреганты

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется одновременное применение препарата Фраксипарин Форте с такими препаратами, как НПВП (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты) и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Аллергия на латекс

Основание иглы предварительно наполненного шприца может содержать сухой натуральный латекс, который может вызвать аллергическую реакцию у пациентов с гиперчувствительностью к латексу.

Некроз кожи

О случаях некроза кожи сообщалось очень редко. Некрозу кожи обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами. В таких случаях лечение препаратом Фраксипарин Форте следует немедленно отменить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата Фраксипарин Форте на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Как и другие антипсихотики, палиперидон может увеличивать интервал QT, поэтому его следует с осторожностью сочетать с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в т.ч. хинидин, дизопирамид, прокаинамид, амиодарон, соталол), антигистаминные лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторые лекарственные средства против малярии (в т.ч. мефлохин).

Поскольку палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона, то при оценке возможности лекарственного взаимодействия следует учитывать результаты исследований палиперидона для приема внутрь.

Способность препарата Ксеплион влиять на другие препараты

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ослабляет метаболизм веществ изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимо уменьшать клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами. Также не ожидается, что палиперидон будет проявлять свойства индуктора изоферментов, т.к. в исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYPA2, CYPC19 или CYP3A4.

Палиперидон в высоких концентрациях является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Однако данных in vivo в этом отношении нет, и клиническая значимость этого явления неизвестна.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять Ксеплион в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.

Из-за способности препарата Ксеплион вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при применении препарата Ксеплион совместно с другими препаратами, обладающими такой способностью.

Следует с осторожностью сочетать палиперидон с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, такими как фенотиазины, бутирофеноны, трициклические производные, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и т.д.

Одновременный прием перорального палиперидона в дозе 12 мг 1 раз/сут и таблеток дивалпроекса натрия пролонгированного действия (в дозе 500–2000 мг 1 раз/сут) не влияет на фармакокинетику вальпроата.

Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Ксеплион и литием маловероятно.

Способность других препаратов влиять на Ксеплион

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом P-гликопротеина.

Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании взаимодействия палиперидона для приема внутрь с активным ингибитором CYP2D6 пароксетином у здоровых добровольцев не обнаружено клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз/сут) перорально одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) приводил к снижению средней С_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно, за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, выводимого через почки в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин лишь слабо влияет на метаболизм в печени или биодоступность палиперидона. При начале применения карбамазепина дозу препарата Ксеплион следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу препарата Ксеплион следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.

Палиперидон при физиологической рН является катионом и в основном выводится в неизмененном виде через почки – половина путем фильтрации, а половина – путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении перорального палиперидона пролонгированного действия в дозе 12 мг 1 раз/сут и таблеток пролонгированного действия дивалпроекса натрия (2 таблетки по 500 мг 1 раз/сут) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%, вероятно, в результате увеличения абсорбции препарата при пероральном приеме. Поскольку не наблюдалось значительного влияния на общий клиренс, не ожидается клинически значимого взаимодействия между дивалпроексом натрия, таблетки длительного высводобождения, и препаратом Ксеплион. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Ксеплион при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента. Исследований взаимодействия с препаратом Ксеплион не проводилось.

Фармакокинетическое взаимодействие лития и палиперидона маловероятно.

Применение препарата Ксеплион совместно с рисперидоном или с пероральной формой палиперидона

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с препаратом Фраксипарин Форте.

Совместное применение препарата Фраксипарин Форте с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как ацетилсалициловая кислота, НПВП, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.

Кроме того, следует принимать во внимание, что антиагреганты (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе свыше 500 мг): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан — усиливают риск развития кровотечения.

Препарат Фраксипарин Форте следует с осторожностью назначать пациентам, получающим непрямые антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. При назначении непрямых антикоагулянтов пациентам, получающим препарат Фраксипарин Форте, его применение следует продолжать до стабилизации показателя MHO до требуемого значения.

Поскольку Ксеплион предназначен для введения медработниками, то вероятность его передозировки пациентами мала.

Симптомы

В целом, ожидаемые признаки и симптомы соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, т.е. сонливость, заторможенность, тахикардия, снижение АД, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и фибрилляция желудочков были отмечены при передозировке перорального палиперидона. В случае острой передозировки следует учитывать возможность получения пациентами нескольких препаратов.

Лечение

При оценке потребности в лечении и восстановлении больных следует учитывать длительное высвобождение активного вещества и большой период полувыведения палиперидона. Специфического антидота для палиперидона не существует. Следует осуществлять общие поддерживающие меры, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию легких и насыщение крови кислородом. Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. В случае снижения АД и циркуляторного коллапса следует предпринимать соответствующие меры, например, в/в введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют антихолинергические препараты. Следует тщательно контролировать состояние пациента до его восстановления.

Симптомы: основным признаком передозировки при п/к введении является кровотечение.

Лечение: необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии, обычно достаточно бывает снизить или отсрочить последующую дозу препарата Фраксипарин Форте.

Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха-факторная активность может сохраняться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях.

0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.