Ксеплион и Пролиа

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• профилактика рецидивов шизофрении у взрослых пациентов;
• терапия шизоаффективных расстройств в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с нормотимиками и антидепрессантами у взрослых пациентов.

• лечение постменопаузного остеопороза;
• лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию.

У пациентов, никогда не принимавших палиперидон перорально или рисперидон перорально или парентерально, перед началом лечения препаратом Ксеплион рекомендуется в течение 2-7 дней проверить переносимость палиперидона или рисперидона перорально.

При необходимости лечения инъекционными препаратами пролонгированного действия у пациентов с психотическими состояниями легкой и средней степени тяжести, у которых ранее наблюдался ответ на терапию пероральными формами палиперидона или рисперидона, Ксеплион может применяться без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы.

Шизофрения

Рекомендуется начинать лечение препаратом Ксеплион с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза 75 мг 1 раз в месяц; эффект может наблюдаться от приема больших или меньших доз, в диапазоне 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Шизоаффективное расстройство

Рекомендуется начинать лечение препаратом Ксеплион с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза в диапазоне 25–150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. Применение дозы 25 мг при шизоаффективном расстройстве не изучали. После 2-й начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. При этом следует учитывать длительное высвобождение активного компонента из палиперидона пальмитата, т.к. эффект изменения дозы может полностью проявиться только через несколько месяцев.

Пропуск дозы

Избегание пропуска доз. Вторую нагрузочную дозу палиперидона рекомендуется вводить через 1 неделю после первой дозы. Если это невозможно, то ее можно ввести на 4 дня раньше или позже. Аналогично, третью и последующие дозы рекомендуется вводить ежемесячно, но если это невозможно, то инъекцию можно сделать на 7 дней раньше или позже.

Если вторая инъекция препарата Ксеплион не была сделана вовремя (1 неделя ± 4 дня), рекомендуется возобновление лечения в зависимости от времени, которое прошло со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (срок менее 4 недель). Если со дня первой инъекции прошло менее 4 недель, пациенту следует ввести вторую инъекцию в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее. Третью инъекцию препарата Ксеплион в дозе 75 мг следует сделать в дельтовидную или ягодичную мышцу через 5 недель после первой инъекции (не учитывая время второй инъекции). В дальнейшем должен соблюдаться ежемесячный курс инъекций в дозе от 25 мг до 150 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (срок от 4 до 7 недель). Если со дня первой инъекции препарата Ксеплион прошло от 4 до 7 недель, лечение возобновляют введением двух инъекций в дозе 100 мг по следующей схеме: первую инъекцию в дельтовидную мышцу делают как можно скорее; через 1 неделю делают вторую инъекцию в дельтовидную мышцу, затем продолжают ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (более 7 недель). Если с момента первой инъекции препарата Ксеплион прошло более 7 недель, лечение начинают так же, как в случае инициации лечения препаратом Ксеплион.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 1 месяца до 6 недель). После начала лечения рекомендуется проводить инъекции препарата Ксеплион ежемесячно. Если с момента последней инъекции прошло менее 6 недель, то следует как можно скорее ввести очередную дозу, равную предыдущей. После этого вводить препарат ежемесячно.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 6 недель до 6 месяцев). Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион прошло более 6 недель, рекомендуется следующее:

Для пациентов, стабилизированных дозой от 25 мг до 100 мг:

1. Делают инъекцию препарата в дельтовидную мышцу как можно скорее в той дозе, на которой прошла стабилизация состояния пациента до пропуска инъекции.
2. Следующую инъекцию в дельтовидную мышцу (такая же доза) делают через неделю на 8-й день.
3. Далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Для пациентов, стабилизированных дозой 150 мг:

1. Как можно скорее вводят дозу 100 мг в дельтовидную мышцу.
2. Через 1 неделю вводят еще одну дозу 100 мг (8-й день) в дельтовидную мышцу.
3. Далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск поддерживающей дозы (срок >6 месяцев). Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион прошло более 6 месяцев, то лечение начинают заново, как описано выше для начала лечения.

Способ применения

Ксеплион предназначен только для в/м введения. Препарат медленно вводят глубоко в мышцу. Инъекции должен проводить только медицинский работник. Всю дозу вводят за один раз; нельзя вводить дозу за несколько инъекций. Нельзя вводить препарат в сосуды или п/к. Следует избегать случайного попадания в кровеносный сосуд. Для этого перед началом введения препарата поршень шприца оттягивают назад для проверки на предмет попадания иглы в крупный кровеносный сосуд. В случае если при этом в шприц поступает кровь, следует извлечь иглу и шприц из мышцы пациента и утилизировать их.

Рекомендуемый размер иглы для введения препарата Ксеплион в дельтовидную мышцу определяется массой тела пациента. Для больных с массой тела ≥90 кг рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Для больных с массой тела <90 кг рекомендуется короткая игла с голубым корпусом из набора. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую дельтовидную мышцу.

Для введения препарата Ксеплион в ягодичную мышцу рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Инъекции нужно проводить в верхний наружный квадрант ягодицы. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую ягодичную мышцу.

Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Исходя из результатов исследования палиперидона для приема внутрь, для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции почек систематически не изучалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от ≥50 до <80 мл/мин) рекомендуется начинать применение препарата Ксеплион с дозы 100 мг в 1-й день и 75 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). После этого через 1 месяц вводят инъекцию в дозе 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, и далее изменяют дозу от 25 мг до 100 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин).

Пациенты пожилого возраста

В целом, для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Ксеплион, что и для более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для пациентов с нарушением функции почек.

Подростки и дети

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеплион у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Другие особые категории пациентов

Коррекции дозы препарата Ксеплион в зависимости от пола, расы пациентов и курения не требуется.

Перевод с других нейролептиков

Данные о переводе больных шизофренией или шизоаффективным расстройством с других нейролептиков на Ксеплион или о его применении одновременно с другими нейролептиками систематически не собирались. Для пациентов, которые никогда не принимали пероральный палиперидон или пероральный или инъекционный рисперидон, должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом Ксеплион. В начале лечения препаратом Ксеплион ранее применявшиеся перорально нейролептики можно постепенно отменить. Ксеплион следует назначать, как описано выше. Если пациент получает инъекционные нейролептики пролонгированного действия, лечение препаратом Ксеплион начинают сразу с поддерживающей дозы в момент очередной запланированной инъекции. Следует продолжать лечение препаратом Ксеплион 1 раз в месяц. Начальная доза на первой неделе лечения не требуется.

У пациентов, которые были стабилизированы различными дозами препарата Рисполепт Конста , суспензия для в/м введения пролонгированного действия, равновесные концентрации активного вещества могут достигать схожих значений в течение поддерживающей терапии препаратом Ксеплион 1 раз в месяц согласно следующей схеме:

Отмену предыдущего антипсихотика следует провести в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. При отмене препарата Ксеплион следует учитывать длительное высвобождение активного компонента. Как и в случае с другими нейролептиками, следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств профилактики развития экстрапирамидных расстройств.

Указания по применению

Шприц предназначен только для однократного введения.

1. Интенсивно встряхнуть шприц в течение 10 секунд для получения однородной суспензии.
2. Выбрать соответствующую иглу.

Для введения в дельтовидную мышцу пациентам массой тела <90 кг используют короткую иглу (с голубым корпусом), а пациентам массой тела ≥90 кг – длинную иглу (с серым корпусом).

Для введения в ягодичную мышцу используют длинную иглу (с серым корпусом).

1. Держа шприц вертикально, снять с него резиновый колпачок путем аккуратного вращения по часовой стрелке.
2. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взяться за колпачок иглы через упаковку и подсоединить иглу к люеровскому колпачку шприца путем аккуратного вращения по часовой стрелке.
3. Снять с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не вращать колпачок, т.к. это может ослабить соединение иглы со шприцем.
4. Направить шприц иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка надавив на поршень.
5. Ввести все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную). Не вводить препарат в кровеносный сосуд или подкожно.
6. После завершения инъекции привести защиту иглы в рабочее положение большим или указательным пальцем или надавив шприцем о твердую поверхность. Защита иглы должна зафиксироваться со щелчком. Шприц с иглой утилизировать так, как это полагается.

Введение

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения - см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкци.

Рекомендуемая доза препарата Пролиа - одна п/к инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Дети

Препарат Пролиа не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Почечная недостаточность

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность не изучались.

Инструкция по использованию

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25°С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить.

Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями

• гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата;
• поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, Ксеплион противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять Ксеплион в следующих случаях (см. более подробную информацию в разделе "Особые указания"):

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов);
• у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог;
• у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию;
• у пациентов, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал QT;
• при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина;
• у пациентов с деменцией, болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви;
• у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.
• у пациентов с нарушением функции печени или почек.

• гипокальциемия;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях, были бессонница, головная боль, беспокойство, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте введения, паркинсонизм, повышение веса, акатизия, возбуждение, седация, сонливость, тошнота, запор, головокружение, скелетно-мышечная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, усталость, дистония. Из них дозозависимыми оказались седация и сонливость.

Большинство нежелательных побочных реакций (НПР) были слабыми или средней тяжести.

Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с шизофренией. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%) и очень редко (<0.01%).

Инфекции: часто – инфекции мочевыделительной системы, грипп, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции уха, инфекции глаза, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит, цистит; редко – онихомикоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – анафилактические реакции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто – анемия, снижение гематокрита, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества белых кровяных клеток; редко – тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия; редко – неадекватная секреция антидиуретического гормона; с неизвестной частотой – глюкоза в моче.

Метаболические нарушения: часто – гипергликемия, снижение массы тела, увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение массы тела; нечасто – гиперинсулинемия, анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита, сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина в крови; редко – полидипсия, гипогликемия, водная интоксикация, диабетический кетоацидоз.

Психиатрические расстройства: очень часто – бессонница; часто – беспокойство, депрессия, возбуждение; нечасто – снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, состояние замешательства, нарушение сна, мании; редко – аноргазмия, эмоциональная уплощенность.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – седация, дистония, дискинезия, тремор, акатизия, головокружение, экстрапирамидные симптомы, сонливость, паркинсонизм; нечасто – судороги (в т.ч. эпилептические судороги), рассеянность внимания, постуральное головокружение, дизартрия, гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, тяжелая дискинезия, дисгевзия; редко – злокачественный нейролептический синдром, церебральная ишемия, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, снижение уровня сознания, диабетическая кома, нарушения равновесия, нарушения координации, дрожание головы.

Офтальмологические нарушения: нечасто – сухость глаз, нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит; редко – глаукома, светобоязнь, увеличение слезотечения, покраснение глаз, непроизвольное движение глазного яблока, ротаторный нистагм.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто – вертиго, шум в ушах, боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышение АД; нечасто – снижение АД, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, нарушения на ЭКГ, увеличение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия; редко – тромбоз глубоких вен, синусовая аритмия, эмболия легочной артерии, ишемия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, заложенность носа; нечасто – диспноэ, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области, свистящее дыхание, заложенность легких; редко – гипервентиляция, аспирационная пневмония, заложенность дыхательных путей, дисфония, синдром апноэ во сне.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, боль в верхней части живота, запор, диарея, тошнота, зубная боль, рвота; нечасто – дискомфорт в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, гастроэнтерит; редко – панкреатит, недержание кала, отек языка, дисфагия, кишечная непроходимость, каловые камни, хейлит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто – увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени; редко – желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль; нечасто – артралгия, скованность суставов, мышечные спазмы, боль в шее; редко – опухание суставов, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы, мышечная слабость, нарушение осанки.

Со стороны кожи: часто – кожная сыпь; нечасто – акне, сухость кожи, экзема, эритема, крапивница, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, гиперкератоз, изменения цвета кожи, себорейный дерматит, перхоть, лекарственная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – дизурия, поллакиурия, недержание мочи; редко – задержка мочевыведения.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто – задержка менструации, нарушения менструации, аменорея, галакторея, гинекомастия, сексуальная дисфункция, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, вагинальные выделения; редко – приапизм, боль в молочных железах, дискомфорт в молочных железах, нагрубание молочных желез, увеличение молочных желез, выделения из молочных желез.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: редко – синдром отмены у новорожденных.

Прочие: часто – лихорадка, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции); нечасто – боль в груди, дискомфорт в области груди, отек лица, нарушение походки, недомогание, уплотнение в месте укола, отеки (в т.ч. генерализованный отек, периферический отек, мягкий отек), падение; редко – озноб, повышение температуры тела, снижение температуры тела, жажда, синдром отмены, киста в месте введения, гипотермия, абсцесс в месте введения инъекции, воспаление подкожной клетчатки в месте введения инъекции, гематома в месте введения инъекции.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций рисперидона и палиперидона взаимосвязаны. В дополнение к вышеперечисленным, при применении рисперидона были отмечены следующие побочные реакции, которые могут возникнуть и при применении препарата Ксеплион:

Со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения.

Офтальмологические нарушения: интраоперационный синдром дряблой радужки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: хрипы.

Общие нарушения и нарушения в месте введения (наблюдались при применении инъекционной формы рисперидона): некроз в месте введения инъекции, язва в месте введения инъекции.

Шизоаффективное расстройство

Профиль безопасности препарата Ксеплион у пациентов с шизоаффективным расстройством схож с таковым у пациентов с шизофренией.

Описание отдельных побочных реакций

Анафилактические реакции

Редкие случаи анафилактических реакций при введении препарата Ксеплион были зафиксированы в пострегистрационном периоде у пациентов, ранее хорошо переносивших терапию пероральными формами рисперидона или палиперидона.

Реакции в месте введения

Наиболее часто сообщавшейся реакцией в месте введения была боль, которая в большинстве случаев была слабой или средней степени тяжести. Согласно оценке с использованием визуальной аналоговой шкалы, частота и интенсивность боли со временем снижалась во всех клинических исследованиях II и III фазы. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимаются как немного более болезненные по сравнению с инъекциями в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте введения в основном были легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и узелки (редко).

Экстрапирамидные симптомы (ЭС)

ЭС включают следующие термины: паркинсонизм (включает гиперсаливацию, скелетно-мышечную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезию, гипокинезию, маскоподобное лицо, мышечное напряжение, акинезию, ригидность затылочных мышц, мышечную ригидность, паркинсоническую походку, нарушение глабеллярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизию (включает акатизию, возбужденное состояние, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезию (включает дискинезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонию), дистонию (включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, миогенную контрактуру, блефароспазм, движение глазного яблока, паралич языка, спазм лица, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и судорожное стискивание челюстей) и тремор. В данный список включен более широкий спектр симптомов, которые могут иметь не экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела

В 13-недельном клиническом исследовании с использованием начальной дозы 150 мг было показано, что аномальное увеличение массы тела >7% является дозозависимым. Увеличение массы тела отмечалось с частотой 5% в группе плацебо и с частотой 6%, 8% и 13% при применении Ксеплиона в дозе 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого периода перехода на терапию Ксеплионом или поддерживающей терапии Ксеплионом долгосрочного клинического исследования у пациентов с шизофренией 12% пациентов, получавших лечение Ксеплионом, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на >7% от двойной слепой фазы до конечной точки).

Класс-эффекты

При применении антипсихотиков возможны удлинение интервала QT, возникновение желудочковых аритмий (желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия), внезапная необъяснимая смерть, остановка сердца и тахикардия типа "пируэт". При применении антипсихотиков сообщается о случаях развития (с неизвестной частотой) венозного тромбоэмболизма, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен.

Данные, подученные при контролируемом применении в клинических исследованиях.

Нежелательные реакции приводятся по классам систем органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.

Механизм действия

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, а также дофаминовых D₂-рецепторов, α₁- и α₂-адренорецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов. Палиперидон не связывается с м-холниорецепторами и с β₁- и β₂-адренорецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D₂ и 5-HT_2A-рецепторов.

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Фармакодинамические эффекты

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Иммуногенность

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Всасывание и распределение

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного в/м введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации.

После однократного введения в дозе 25-150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (С_max) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна.

Среднее отношение C_max и равновесной концентрации (C_ss) палиперидона после введения 4 инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1.8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2.2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а С_max при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.

Медиана периода полувыведения (Т_1/2) палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1.6-1.8.

В популяционном анализе кажущийся объем распределения (V_d) палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение

За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале.

Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обусловливает метаболизм более чем 6.5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после в/м введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-й и 36-й день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) – на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) – на 71%, в результате чего AUC_0-∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1.5, 2.6 и 4.8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-й и 8-й день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг.

Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения КК.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.

Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

Всасывание

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и C_max деносумаба - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения C_max содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T_1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Метаболизм

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Беременность

Безопасность применения препарата Ксеплион в/м или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Ксеплион при в/м введении не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата Ксеплион при в/м введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20-22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных.

Ксеплион можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата Ксеплион на схватки и роды у людей неизвестно.

В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Грудное вскармливание

В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком. Поэтому женщины, получающие Ксеплион, не должны кормить детей грудью.

Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности Пролиа не рекомендуется для применения у беременных женщин.

В токсикологических исследованиях на низших приматах было показано, что в дозах, 100-кратно превышающих рекомендуемые для клинического применения, деносумаб не оказывал влияния на фертильность или развитие плода.

Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может приводить к нарушению развития лимфатических узлов у плода, а в постнатальном периоде может быть причиной нарушения прорезывания зубов, и роста костей; также возможно влияние на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.

Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеплион у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пациентам пожилого возраста с деменцией.

Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Ксеплион, что и для более молодых больных с нормальной функцией почек. У пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для больных с нарушением функции почек.

Применение препарата Ксеплион при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии

Не рекомендуется применять препарат Ксеплион при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии, когда необходим незамедлительный контроль симптомов.

Интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или с удлинением интервала QT в анамнезе, а также при совместном применении лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QT.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении нейролептиков, в т.ч. палиперидона, зарегистрировано развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), характеризуемого повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением концентрации креатинфосфокиназы сыворотки крови. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, позволяющих предположить ЗНС, все нейролептики, включая Ксеплион, отменяют.

Поздняя дискинезия

Применение препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными, непроизвольными движениями, главным образом языка и/или лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая Ксеплион.

Реакции гиперчувствительности

Несмотря на то, что переносимость пероральных форм палиперидона или рисперидона должна быть проверена до инициации терапии препаратом Ксеплион, сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее переносивших пероральные формы палиперидона или рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Ксеплион, принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациента до исчезновения симптомов.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Ксеплион наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушением обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией, установлена не полностью. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Исследования культур ткани указывают на то, что рост опухоли молочной железы у человека может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не была продемонстрирована прямая связь с применением антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Ортостатическая гипотензия

Обладая активностью альфа-адреноблокатора, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Ксеплион следует с осторожностью применять у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживанием, уменьшением объема циркулирующей крови, применением гипотензивных препаратов).

Судороги

Как и другие нейролептики, Ксеплион следует с осторожностью применять у больных, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Почечная недостаточность

Концентрация палиперидона в плазме повышена у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени рекомендуется коррекция дозы. Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК 50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Перекрестный анализ результатов исследований показал повышенную смертность пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Применение препарата Ксеплион у пожилых пациентов с деменцией не изучалось. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, то следует учитывать опыт применения рисперидона. Среди пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон, по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон, и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, обезвоживание является общим фактором риска смертности и должно тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

Нарушения мозгового кровообращения

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований, частота нарушений мозгового кровообращения (преходящих и инсульта), в т.ч. со смертельным исходом, повышается в 3 раза у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с применением плацебо. Механизм данного явления неизвестен.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотических средств, в т. ч. при применении препарата Ксеплион. Агранулоцитоз отмечался очень редко в течение пострегистрационных наблюдений. Пациентам с клинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимой лейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Ксеплион должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л) должны прекратить применение препарата Ксеплион до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Венозные тромбоэмболии

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Ксеплион, и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врач должен сопоставить риск и пользу применения нейролептиков, включая Ксеплион, у пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, т.к. у обеих этих категорий пациентов может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и риск повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость позы с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Приапизм

Имеются данные о способности препаратов, обладающих свойствами альфа-адреноблокаторов, вызывать приапизм. Приапизм зарегистрирован в рамках постмаркетингового контроля применения палиперидона. Пациенту необходимо обратиться к врачу, если симптомы приапизма не исчезают в течение 3-4 ч.

Влияние на регуляцию температуры тела

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пациентам, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию.

Противорвотное действие

В доклинических исследованиях палиперидона обнаружено противорвотное действие. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или, например, такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Введение

При в/м введении следует проявлять осторожность во избежание случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами, являющимися антагонистами α₁-адренорецепторов, такими как Ксеплион.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α₁-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ксеплион может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и может влиять на зрение. Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность.

Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа.

Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется контроль концентрации кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

У пациентов, получающих препарат Пролиа, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0.4%) чем группы плацебо (0.1%). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.

У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев.

Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

Как и другие антипсихотики, палиперидон может увеличивать интервал QT, поэтому его следует с осторожностью сочетать с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в т.ч. хинидин, дизопирамид, прокаинамид, амиодарон, соталол), антигистаминные лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторые лекарственные средства против малярии (в т.ч. мефлохин).

Поскольку палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона, то при оценке возможности лекарственного взаимодействия следует учитывать результаты исследований палиперидона для приема внутрь.

Способность препарата Ксеплион влиять на другие препараты

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ослабляет метаболизм веществ изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимо уменьшать клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами. Также не ожидается, что палиперидон будет проявлять свойства индуктора изоферментов, т.к. в исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYPA2, CYPC19 или CYP3A4.

Палиперидон в высоких концентрациях является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Однако данных in vivo в этом отношении нет, и клиническая значимость этого явления неизвестна.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять Ксеплион в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.

Из-за способности препарата Ксеплион вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при применении препарата Ксеплион совместно с другими препаратами, обладающими такой способностью.

Следует с осторожностью сочетать палиперидон с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, такими как фенотиазины, бутирофеноны, трициклические производные, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и т.д.

Одновременный прием перорального палиперидона в дозе 12 мг 1 раз/сут и таблеток дивалпроекса натрия пролонгированного действия (в дозе 500–2000 мг 1 раз/сут) не влияет на фармакокинетику вальпроата.

Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Ксеплион и литием маловероятно.

Способность других препаратов влиять на Ксеплион

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом P-гликопротеина.

Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании взаимодействия палиперидона для приема внутрь с активным ингибитором CYP2D6 пароксетином у здоровых добровольцев не обнаружено клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз/сут) перорально одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) приводил к снижению средней С_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно, за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, выводимого через почки в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин лишь слабо влияет на метаболизм в печени или биодоступность палиперидона. При начале применения карбамазепина дозу препарата Ксеплион следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу препарата Ксеплион следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.

Палиперидон при физиологической рН является катионом и в основном выводится в неизмененном виде через почки – половина путем фильтрации, а половина – путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении перорального палиперидона пролонгированного действия в дозе 12 мг 1 раз/сут и таблеток пролонгированного действия дивалпроекса натрия (2 таблетки по 500 мг 1 раз/сут) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%, вероятно, в результате увеличения абсорбции препарата при пероральном приеме. Поскольку не наблюдалось значительного влияния на общий клиренс, не ожидается клинически значимого взаимодействия между дивалпроексом натрия, таблетки длительного высводобождения, и препаратом Ксеплион. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Ксеплион при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента. Исследований взаимодействия с препаратом Ксеплион не проводилось.

Фармакокинетическое взаимодействие лития и палиперидона маловероятно.

Применение препарата Ксеплион совместно с рисперидоном или с пероральной формой палиперидона

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Поскольку Ксеплион предназначен для введения медработниками, то вероятность его передозировки пациентами мала.

Симптомы

В целом, ожидаемые признаки и симптомы соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, т.е. сонливость, заторможенность, тахикардия, снижение АД, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и фибрилляция желудочков были отмечены при передозировке перорального палиперидона. В случае острой передозировки следует учитывать возможность получения пациентами нескольких препаратов.

Лечение

При оценке потребности в лечении и восстановлении больных следует учитывать длительное высвобождение активного вещества и большой период полувыведения палиперидона. Специфического антидота для палиперидона не существует. Следует осуществлять общие поддерживающие меры, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию легких и насыщение крови кислородом. Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. В случае снижения АД и циркуляторного коллапса следует предпринимать соответствующие меры, например, в/в введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют антихолинергические препараты. Следует тщательно контролировать состояние пациента до его восстановления.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.

В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 > мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев).