Ксеплион и Рисполепт Конста

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• профилактика рецидивов шизофрении у взрослых пациентов;
• терапия шизоаффективных расстройств в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с нормотимиками и антидепрессантами у взрослых пациентов.

• лечение и профилактика обострений шизофрении и шизоаффективных расстройств.

У пациентов, никогда не принимавших палиперидон перорально или рисперидон перорально или парентерально, перед началом лечения препаратом Ксеплион рекомендуется в течение 2-7 дней проверить переносимость палиперидона или рисперидона перорально.

При необходимости лечения инъекционными препаратами пролонгированного действия у пациентов с психотическими состояниями легкой и средней степени тяжести, у которых ранее наблюдался ответ на терапию пероральными формами палиперидона или рисперидона, Ксеплион может применяться без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы.

Шизофрения

Рекомендуется начинать лечение препаратом Ксеплион с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза 75 мг 1 раз в месяц; эффект может наблюдаться от приема больших или меньших доз, в диапазоне 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Шизоаффективное расстройство

Рекомендуется начинать лечение препаратом Ксеплион с дозы 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). Рекомендуется поддерживающая доза в диапазоне 25–150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. Применение дозы 25 мг при шизоаффективном расстройстве не изучали. После 2-й начальной дозы последующие поддерживающие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. При этом следует учитывать длительное высвобождение активного компонента из палиперидона пальмитата, т.к. эффект изменения дозы может полностью проявиться только через несколько месяцев.

Пропуск дозы

Избегание пропуска доз. Вторую нагрузочную дозу палиперидона рекомендуется вводить через 1 неделю после первой дозы. Если это невозможно, то ее можно ввести на 4 дня раньше или позже. Аналогично, третью и последующие дозы рекомендуется вводить ежемесячно, но если это невозможно, то инъекцию можно сделать на 7 дней раньше или позже.

Если вторая инъекция препарата Ксеплион не была сделана вовремя (1 неделя ± 4 дня), рекомендуется возобновление лечения в зависимости от времени, которое прошло со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (срок менее 4 недель). Если со дня первой инъекции прошло менее 4 недель, пациенту следует ввести вторую инъекцию в дозе 100 мг в дельтовидную мышцу как можно скорее. Третью инъекцию препарата Ксеплион в дозе 75 мг следует сделать в дельтовидную или ягодичную мышцу через 5 недель после первой инъекции (не учитывая время второй инъекции). В дальнейшем должен соблюдаться ежемесячный курс инъекций в дозе от 25 мг до 150 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (срок от 4 до 7 недель). Если со дня первой инъекции препарата Ксеплион прошло от 4 до 7 недель, лечение возобновляют введением двух инъекций в дозе 100 мг по следующей схеме: первую инъекцию в дельтовидную мышцу делают как можно скорее; через 1 неделю делают вторую инъекцию в дельтовидную мышцу, затем продолжают ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск второй начальной дозы (более 7 недель). Если с момента первой инъекции препарата Ксеплион прошло более 7 недель, лечение начинают так же, как в случае инициации лечения препаратом Ксеплион.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 1 месяца до 6 недель). После начала лечения рекомендуется проводить инъекции препарата Ксеплион ежемесячно. Если с момента последней инъекции прошло менее 6 недель, то следует как можно скорее ввести очередную дозу, равную предыдущей. После этого вводить препарат ежемесячно.

Пропуск поддерживающей дозы (срок от 6 недель до 6 месяцев). Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион прошло более 6 недель, рекомендуется следующее:

Для пациентов, стабилизированных дозой от 25 мг до 100 мг:

1. Делают инъекцию препарата в дельтовидную мышцу как можно скорее в той дозе, на которой прошла стабилизация состояния пациента до пропуска инъекции.
2. Следующую инъекцию в дельтовидную мышцу (такая же доза) делают через неделю на 8-й день.
3. Далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Для пациентов, стабилизированных дозой 150 мг:

1. Как можно скорее вводят дозу 100 мг в дельтовидную мышцу.
2. Через 1 неделю вводят еще одну дозу 100 мг (8-й день) в дельтовидную мышцу.
3. Далее возобновляют ежемесячный курс инъекций в дельтовидную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Пропуск поддерживающей дозы (срок >6 месяцев). Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион прошло более 6 месяцев, то лечение начинают заново, как описано выше для начала лечения.

Способ применения

Ксеплион предназначен только для в/м введения. Препарат медленно вводят глубоко в мышцу. Инъекции должен проводить только медицинский работник. Всю дозу вводят за один раз; нельзя вводить дозу за несколько инъекций. Нельзя вводить препарат в сосуды или п/к. Следует избегать случайного попадания в кровеносный сосуд. Для этого перед началом введения препарата поршень шприца оттягивают назад для проверки на предмет попадания иглы в крупный кровеносный сосуд. В случае если при этом в шприц поступает кровь, следует извлечь иглу и шприц из мышцы пациента и утилизировать их.

Рекомендуемый размер иглы для введения препарата Ксеплион в дельтовидную мышцу определяется массой тела пациента. Для больных с массой тела ≥90 кг рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Для больных с массой тела <90 кг рекомендуется короткая игла с голубым корпусом из набора. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую дельтовидную мышцу.

Для введения препарата Ксеплион в ягодичную мышцу рекомендуется длинная игла с серым корпусом из набора. Инъекции нужно проводить в верхний наружный квадрант ягодицы. Следует поочередно вводить препарат в правую и левую ягодичную мышцу.

Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Исходя из результатов исследования палиперидона для приема внутрь, для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции почек систематически не изучалось. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от ≥50 до <80 мл/мин) рекомендуется начинать применение препарата Ксеплион с дозы 100 мг в 1-й день и 75 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). После этого через 1 месяц вводят инъекцию в дозе 50 мг в дельтовидную или ягодичную мышцу, и далее изменяют дозу от 25 мг до 100 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности.

Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин).

Пациенты пожилого возраста

В целом, для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Ксеплион, что и для более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для пациентов с нарушением функции почек.

Подростки и дети

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеплион у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Другие особые категории пациентов

Коррекции дозы препарата Ксеплион в зависимости от пола, расы пациентов и курения не требуется.

Перевод с других нейролептиков

Данные о переводе больных шизофренией или шизоаффективным расстройством с других нейролептиков на Ксеплион или о его применении одновременно с другими нейролептиками систематически не собирались. Для пациентов, которые никогда не принимали пероральный палиперидон или пероральный или инъекционный рисперидон, должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом Ксеплион. В начале лечения препаратом Ксеплион ранее применявшиеся перорально нейролептики можно постепенно отменить. Ксеплион следует назначать, как описано выше. Если пациент получает инъекционные нейролептики пролонгированного действия, лечение препаратом Ксеплион начинают сразу с поддерживающей дозы в момент очередной запланированной инъекции. Следует продолжать лечение препаратом Ксеплион 1 раз в месяц. Начальная доза на первой неделе лечения не требуется.

У пациентов, которые были стабилизированы различными дозами препарата Рисполепт Конста , суспензия для в/м введения пролонгированного действия, равновесные концентрации активного вещества могут достигать схожих значений в течение поддерживающей терапии препаратом Ксеплион 1 раз в месяц согласно следующей схеме:

Отмену предыдущего антипсихотика следует провести в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. При отмене препарата Ксеплион следует учитывать длительное высвобождение активного компонента. Как и в случае с другими нейролептиками, следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств профилактики развития экстрапирамидных расстройств.

Указания по применению

Шприц предназначен только для однократного введения.

1. Интенсивно встряхнуть шприц в течение 10 секунд для получения однородной суспензии.
2. Выбрать соответствующую иглу.

Для введения в дельтовидную мышцу пациентам массой тела <90 кг используют короткую иглу (с голубым корпусом), а пациентам массой тела ≥90 кг – длинную иглу (с серым корпусом).

Для введения в ягодичную мышцу используют длинную иглу (с серым корпусом).

1. Держа шприц вертикально, снять с него резиновый колпачок путем аккуратного вращения по часовой стрелке.
2. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взяться за колпачок иглы через упаковку и подсоединить иглу к люеровскому колпачку шприца путем аккуратного вращения по часовой стрелке.
3. Снять с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не вращать колпачок, т.к. это может ослабить соединение иглы со шприцем.
4. Направить шприц иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка надавив на поршень.
5. Ввести все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную). Не вводить препарат в кровеносный сосуд или подкожно.
6. После завершения инъекции привести защиту иглы в рабочее положение большим или указательным пальцем или надавив шприцем о твердую поверхность. Защита иглы должна зафиксироваться со щелчком. Шприц с иглой утилизировать так, как это полагается.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста .

Рисполепт Конста вводят один раз в 2 недели посредством глубокой инъекции в ягодичную или дельтовидную мышцу, используя для этого прилагаемую к шприцу стерильную иглу. Для инъекции в дельтовидную мышцу используют иглу длиной 25 мм, для инъекции в ягодичную мышцу используют иглу длиной 51 мм. Инъекции следует делать попеременно в правую и левую ягодичную или дельтовидную мышцы. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Инструкции по применению даны ниже в подразделе "Указания по применению".

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза составляет 25-50 мг внутримышечно один раз в 2 недели.

Перевод пациентов, принимающих рисперидон перорально в фиксированной дозе в течение двух недель и более, на препарат Рисполепт Конста рекомендуется осуществлять по следующей схеме. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе 4 мг и менее, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста в дозе 25 мг. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе более 4 мг, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста в дозе 37,5 мг.

В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения эффективности при применении 75 мг. Максимальная доза не должна превышать 50 мг один раз в 2 недели.

В 3-недельный период после первого введения препарата Рисполепт Конста и при обострении шизофрении пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. (рисперидон перорально или ранее применявшийся антипсихотик).

Дозу препарата можно повышать не чаще, чем один раз в 4 недели. Эффект такого повышения дозы следует ожидать не раньше, чем через 3 недели после первой инъекции увеличенной дозы.

Дети (18 лет и младше)

Рисполепт Конста не изучался у детей младше 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 25 мг внутримышечно один раз в 2 недели. В 3-недельный период после первой инъекции препарата Рисполепт Конста пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. Клинические данные о применении Рисполепт Конста у пожилых пациентов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

В случае необходимости терапии препаратом Рисполепт Конста пациента с нарушениями функции печени или почек, в первую неделю рекомендуется принимать внутрь 0,5 мг пероральной лекарственной формы рисперидона два раза в сутки. В течение второй недели пациент может принимать 1 мг рисперидона два раза в сутки или 2 мг рисперидона один раз в сутки. Если пациент хорошо переносит пероральную дозу не менее 2 мг, то ему можно вводить внутримышечно 25 мг препарата Рисполепт Конста один раз в 2 недели.

Указания по применению

Важная информация

Применение препарата Рисполепт Конста требует строгого соблюдения указаний по приготовлению суспензии, чтобы обеспечить точное введение препарата и избежать возможных ошибок.

Следует достать упаковку препарата Рисполепт Конста из холодильника и перед приготовлением суспензии дать ей нагреться до комнатной температуры в течение не менее 30 минут.

Не нагревать никаким другим путем.

Компоненты данного комплекта специально разработаны для применения препарата Рисполепт Конста . Для приготовления суспензии из находящихся во флаконе микрогранул Рисполепт Конста пролонгированного действия можно использовать только растворитель, находящийся в комплекте.

Нельзя заменять находящиеся в упаковке компоненты какими-либо другими изделиями.

Не хранить суспензию после приготовления.

Препарат следует вводить сразу же после приготовления суспензии.

Для обеспечения применения полной дозы рисперидона должно быть введено все содержимое флакона. Введение части содержимого флакона не может обеспечить получение пациентом нужной дозы препарата.

Не использовать повторно: данное устройство предназначено только для однократного использования. Любая попытка последующего повторного использования может неблагоприятно повлиять на целостность самого устройства или привести к ухудшению в его работе.

1. Собрать компоненты устройства

Соединить безыгольное устройство с флаконом

Снять крышку с флакона:
- снять цветную пластиковую крышку с флакона.
- протереть невскрытый флакон спиртовой салфеткой и дайте высохнуть.
- не удалять серую резиновую пробку.

Приготовить безыгольное устройство
- Держа стерильный блистер одной рукой, другой потянуть назад и удалить бумажную подложку.
- Не извлекать безыгольное устройство из блистера.
- Во избежание загрязнения не прикасаться к острому наконечнику устройства.

Соединить безыгольное устройство с флаконом
- Поставить флакон на твердую поверхность и придерживать основание флакона. Поместить безыгольное устройство на флакон вертикально таким образом, чтобы острый наконечник располагался в центре резиновой пробки. Надавливая сверху вниз, протолкнуть острый наконечник безыгольного устройства через центр резиновой пробки флакона до надежного закрепления устройства на верхней части флакона.
- Не подсоединять безыгольное устройство под углом, т.к. растворитель может вытечь при переливании во флакон.

Соедините предварительно заполненный шприц с безыгольным устройством

Удалить стерильный блистер. Важно! Удалять стерильный блистер безыгольного устройства надо, только когда есть готовнось убрать белый колпачок со шприца.
- Держать флакон следует вертикально во избежание протекания. Удерживая основание флакона, потянуть за блистер, чтобы удалить его.
- Не встряхивать.
- Для предотвращения загрязнения не касаться люэровского наконечника.
- Придерживать шприц за белый воротничок.
- Не держать шприц за стеклянное основание.

Удалить колпачок

• Придерживая шприц за белый воротничок, отломить белый колпачок.
  - Не откручивать и не отрезать белый колпачок.
  - Для предотвращения загрязнения не касаться кончика шприца.
  - Отломленный колпачок можно выбросить.

Соединить шприц и безыгольное устройство

• Для предотвращения вращения во время соединения нужно прочно удерживать "юбку" безыгольного устройства.
  - Придерживая шприц за белый воротничок, вставить кончик шприца в люэровский наконечник безыгольного устройства.
  - Не надо держать шприц за стеклянное основание. Это может привести к отсоединению белого воротничка.
  - Прочно прикрутить шприц к безыгольному устройству по часовой стрелке.
  - Избегать перекручивания. Это может привести к выходу шприца из строя.

2. Растворите микрогранулы

Ввести растворитель

• Ввести во флакон все содержимое шприца с растворителем. Важно! Теперь содержимое флакона будет находиться под давлением. Нужно придерживать поршень шприца большим пальцем.

Суспендировать микрогранулы в растворителе

• Придерживая поршень шприца большим пальцем, следует энергично встряхивать содержимое флакона не менее 10 секунд до образования однородной суспензии. После правильного перемешивания суспензия становится однородной, густой, молочного цвета. Микрогранулы могут быть видны в жидкости, но не должно оставаться несмоченных растворителем сухих микрогранул.
  - Немедленно следует приступать к следующему шагу, поскольку суспензия может расслоиться.

Перенести суспензию в шприц

• Перевернуть флакон дном вверх и МЕДЛЕННО втяните в шприц все содержимое флакона.

Удалить безыгольное устройство

• Придерживая шприц за белый воротничок, открутить шприц от безыгольного устройства.
  - Отделить часть этикетки от флакона по линии перфорации и приклеить ее к шприцу (для идентификации).
  - Утилизировать флакон и безыгольное устройство в соответствии с местными правилами по уничтожению такого рода отходов.

3. Прикрепить иглу

Выбрать подходящую иглу
- Выбрать иглу в зависимости от места инъекции (ягодичную или дельтовидную).

Прикрепить иглу

• Вскрыть блистерную упаковку и взяться за основание иглы.
  - Продолжая придерживать шприц за белый воротничок, плотно закрепить шприц в люэровской канюле защитного устройства иглы путем нажатия и поворота по часовой стрелке.
  - Для предотвращения загрязнения не касаться люэровского наконечника защитного устройства.

Ресуспендировать микрогранулы

• Полностью удалить блистер.
  - Непосредственно перед введением препарата необходимо ресуспендировать микрогранулы, поскольку после приготовления суспензии во флаконе часть микрогранул может осесть. Нужно энергично встряхнуть шприц.

4.Ввести препарат

Снять прозрачный футляр с иглы

• Потянуть предохранитель иглы в обратном от шприца направлении. Придерживая шприц за белый воротничок, снять прозрачный футляр с иглы. НЕ СГИБАТЬ футляр, т.к. при этом соединение люэровского наконечника может быть нарушено.

Удалить пузырьки воздуха

• Следует слегка постучать пальцем по шприцу, чтобы находящиеся в нем пузырьки воздуха поднялись вверх. Слегка продвигая поршень вверх, удалить из шприца и иглы пузырьки воздуха, держа шприц так, чтобы игла была направлена вертикально вверх.

Ввести препарат

• Незамедлительно ввести все содержимое шприца внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу пациента.
  - Инъекция в ягодичную мышцу должна быть сделана в верхний наружный квадрант ягодичной области.
  - Суспензию нельзя вводить внутривенно.

Убрать иглу в защитное устройство

• Одной рукой расположив защитное устройство на плоской поверхности под углом в 45 градусов, быстрым движением надавить вниз, пока игла не войдет в устройство защиты.

Предостережение:

• Не использовать обе руки.
  - Не разбирать устройство защиты иглы.
  - Не пытаться выпрямить иглу и не касаться устройства защиты иглы, если игла погнулась или повреждена.

Утилизировать иглу должным образом

• Перед тем, как выбросить иглу, следует убедиться в том, что игла плотно закреплена в устройстве защиты иглы.
  - Утилизировать в соответствии с местными правилами по уничтожению такого рода отходов.
  - Также следует утилизировать неиспользованную иглу, представленную в комплекте.

• гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата;
• поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, Ксеплион противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять Ксеплион в следующих случаях (см. более подробную информацию в разделе "Особые указания"):

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов);
• у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог;
• у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию;
• у пациентов, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал QT;
• при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина;
• у пациентов с деменцией, болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви;
• у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.
• у пациентов с нарушением функции печени или почек.

• гиперчувствительность к рисперидону или к любому другому ингредиенту этого препарата;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Применять с осторожностью при следующих состояниях:

• заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы);
• обезвоживание и гиповолемия;
• нарушения мозгового кровообращения;
• болезнь Паркинсона;
• судороги и эпилепсия (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность;
• злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость;
• состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT);
• опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний);
• беременность.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях, были бессонница, головная боль, беспокойство, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте введения, паркинсонизм, повышение веса, акатизия, возбуждение, седация, сонливость, тошнота, запор, головокружение, скелетно-мышечная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, усталость, дистония. Из них дозозависимыми оказались седация и сонливость.

Большинство нежелательных побочных реакций (НПР) были слабыми или средней тяжести.

Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с шизофренией. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%) и очень редко (<0.01%).

Инфекции: часто – инфекции мочевыделительной системы, грипп, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции уха, инфекции глаза, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит, цистит; редко – онихомикоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – анафилактические реакции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто – анемия, снижение гематокрита, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества белых кровяных клеток; редко – тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия; редко – неадекватная секреция антидиуретического гормона; с неизвестной частотой – глюкоза в моче.

Метаболические нарушения: часто – гипергликемия, снижение массы тела, увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение массы тела; нечасто – гиперинсулинемия, анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита, сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина в крови; редко – полидипсия, гипогликемия, водная интоксикация, диабетический кетоацидоз.

Психиатрические расстройства: очень часто – бессонница; часто – беспокойство, депрессия, возбуждение; нечасто – снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, состояние замешательства, нарушение сна, мании; редко – аноргазмия, эмоциональная уплощенность.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – седация, дистония, дискинезия, тремор, акатизия, головокружение, экстрапирамидные симптомы, сонливость, паркинсонизм; нечасто – судороги (в т.ч. эпилептические судороги), рассеянность внимания, постуральное головокружение, дизартрия, гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, тяжелая дискинезия, дисгевзия; редко – злокачественный нейролептический синдром, церебральная ишемия, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, снижение уровня сознания, диабетическая кома, нарушения равновесия, нарушения координации, дрожание головы.

Офтальмологические нарушения: нечасто – сухость глаз, нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит; редко – глаукома, светобоязнь, увеличение слезотечения, покраснение глаз, непроизвольное движение глазного яблока, ротаторный нистагм.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто – вертиго, шум в ушах, боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышение АД; нечасто – снижение АД, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, нарушения на ЭКГ, увеличение интервала QT на ЭКГ, сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия; редко – тромбоз глубоких вен, синусовая аритмия, эмболия легочной артерии, ишемия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, заложенность носа; нечасто – диспноэ, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области, свистящее дыхание, заложенность легких; редко – гипервентиляция, аспирационная пневмония, заложенность дыхательных путей, дисфония, синдром апноэ во сне.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, боль в верхней части живота, запор, диарея, тошнота, зубная боль, рвота; нечасто – дискомфорт в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, гастроэнтерит; редко – панкреатит, недержание кала, отек языка, дисфагия, кишечная непроходимость, каловые камни, хейлит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто – увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени; редко – желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль; нечасто – артралгия, скованность суставов, мышечные спазмы, боль в шее; редко – опухание суставов, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы, мышечная слабость, нарушение осанки.

Со стороны кожи: часто – кожная сыпь; нечасто – акне, сухость кожи, экзема, эритема, крапивница, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, гиперкератоз, изменения цвета кожи, себорейный дерматит, перхоть, лекарственная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – дизурия, поллакиурия, недержание мочи; редко – задержка мочевыведения.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто – задержка менструации, нарушения менструации, аменорея, галакторея, гинекомастия, сексуальная дисфункция, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, вагинальные выделения; редко – приапизм, боль в молочных железах, дискомфорт в молочных железах, нагрубание молочных желез, увеличение молочных желез, выделения из молочных желез.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: редко – синдром отмены у новорожденных.

Прочие: часто – лихорадка, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции); нечасто – боль в груди, дискомфорт в области груди, отек лица, нарушение походки, недомогание, уплотнение в месте укола, отеки (в т.ч. генерализованный отек, периферический отек, мягкий отек), падение; редко – озноб, повышение температуры тела, снижение температуры тела, жажда, синдром отмены, киста в месте введения, гипотермия, абсцесс в месте введения инъекции, воспаление подкожной клетчатки в месте введения инъекции, гематома в месте введения инъекции.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций рисперидона и палиперидона взаимосвязаны. В дополнение к вышеперечисленным, при применении рисперидона были отмечены следующие побочные реакции, которые могут возникнуть и при применении препарата Ксеплион:

Со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения.

Офтальмологические нарушения: интраоперационный синдром дряблой радужки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: хрипы.

Общие нарушения и нарушения в месте введения (наблюдались при применении инъекционной формы рисперидона): некроз в месте введения инъекции, язва в месте введения инъекции.

Шизоаффективное расстройство

Профиль безопасности препарата Ксеплион у пациентов с шизоаффективным расстройством схож с таковым у пациентов с шизофренией.

Описание отдельных побочных реакций

Анафилактические реакции

Редкие случаи анафилактических реакций при введении препарата Ксеплион были зафиксированы в пострегистрационном периоде у пациентов, ранее хорошо переносивших терапию пероральными формами рисперидона или палиперидона.

Реакции в месте введения

Наиболее часто сообщавшейся реакцией в месте введения была боль, которая в большинстве случаев была слабой или средней степени тяжести. Согласно оценке с использованием визуальной аналоговой шкалы, частота и интенсивность боли со временем снижалась во всех клинических исследованиях II и III фазы. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимаются как немного более болезненные по сравнению с инъекциями в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте введения в основном были легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и узелки (редко).

Экстрапирамидные симптомы (ЭС)

ЭС включают следующие термины: паркинсонизм (включает гиперсаливацию, скелетно-мышечную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезию, гипокинезию, маскоподобное лицо, мышечное напряжение, акинезию, ригидность затылочных мышц, мышечную ригидность, паркинсоническую походку, нарушение глабеллярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизию (включает акатизию, возбужденное состояние, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезию (включает дискинезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонию), дистонию (включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, миогенную контрактуру, блефароспазм, движение глазного яблока, паралич языка, спазм лица, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и судорожное стискивание челюстей) и тремор. В данный список включен более широкий спектр симптомов, которые могут иметь не экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела

В 13-недельном клиническом исследовании с использованием начальной дозы 150 мг было показано, что аномальное увеличение массы тела >7% является дозозависимым. Увеличение массы тела отмечалось с частотой 5% в группе плацебо и с частотой 6%, 8% и 13% при применении Ксеплиона в дозе 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого периода перехода на терапию Ксеплионом или поддерживающей терапии Ксеплионом долгосрочного клинического исследования у пациентов с шизофренией 12% пациентов, получавших лечение Ксеплионом, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на >7% от двойной слепой фазы до конечной точки).

Класс-эффекты

При применении антипсихотиков возможны удлинение интервала QT, возникновение желудочковых аритмий (желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия), внезапная необъяснимая смерть, остановка сердца и тахикардия типа "пируэт". При применении антипсихотиков сообщается о случаях развития (с неизвестной частотой) венозного тромбоэмболизма, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен.

Наиболее частыми побочными действиями (≥1/10) являются: бессонница, тревожность, головная боль, инфекции верхних отделов дыхательной системы, паркинсонизм, депрессия и акатизия.

В постмаркетинговом периоде наблюдения отмечены серьезные реакции в месте инъекции, включая некроз, абсцесс, воспаление подкожной жировой клетчатки, изъязвление, гематому, кисту и узелковые утолщения. Частота возникновения данных реакций неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В некоторых случаях требовалось хирургическое вмешательство.

Ниже приведены побочные действия препарата Рисполепт Конста , которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде наблюдения. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных).

В каждой частотной группе побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные эффекты приведены с распределением по частоте и системно-органным классам.

Нарушения лабораторных и инструментальных показателей: часто – нарушения ЭКГ, увеличение уровня пролактина¹, увеличение активности микросомальных ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение или уменьшение массы тела; нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – атриовентрикулярная блокада, тахикардия; нечасто – блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения, нейтропения; очень редко – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – паркинсонизм², акатизия², головная боль; часто – головокружение, седация, сонливость, тремор, дистония², поздняя дискинезия, дискинезия²; нечасто – судороги, обморок, постуральное головокружение, гипестезия, парестезия, летаргия, гиперсомния.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения, конъюнктивит; редко – синдром дряблой радужки (интраоперационный)⁴; с неизвестной частотой – окклюзия артерии сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: часто – одышка, кашель, заложенность носовых пазух, фаринголарингеальная боль; редко – синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – рвота, диарея, запор, тошнота, боль в области живота, диспепсия, зубная боль, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гастрит; редко – механическая кишечная непроходимость, панкреатит; очень редко – кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – недержание мочи; нечасто – задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, экзема; нечасто – отек Квинке, зуд, акне, алопеция, сухость кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боль в спине, боль в конечностях, миалгия; нечасто – мышечная слабость, боль в области шеи, боль в области ягодиц, костно-мышечная боль в области груди.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания: часто – гипергликемия; нечасто – сахарный диабет³, повышение аппетита, снижение аппетита; редко – гипогликемия; очень редко – диабетический кетоацидоз; с неизвестной частотой – водная интоксикация.

Инфекции: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – пневмония, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции уха, синусит, вирусные инфекции; нечасто – цистит, гастроэнтерит, инфекции, локализованные инфекции, подкожный абсцесс.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения препарата: часто – падение; нечасто – боль во время процедуры введения препарата.

Сосудистые нарушения: часто – гипертензия, гипотензия; нечасто – ортостатическая гипотензия.

Общие нарушения и нарушения в области введения препарата: часто – пирексия, периферический отек, боль в области груди, усталость, боли, боль в области введения препарата, астения, гриппоподобное состояние; нечасто – уплотнение в области введения препарата, уплотнение, реакции в области введения препарата, дискомфорт в области груди, медлительность, плохое самочувствие; редко– гипотермия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции.

Гепатобилиарные нарушения: редко – желтуха.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – аменорея, эректильная дисфункция, галакторея; нечасто – сексуальная дисфункция, гинекомастия; с неизвестной частотой – приапизм.

Психические нарушения: очень часто – депрессия, бессонница, беспокойство; часто – ажитация, расстройства сна; нечасто – мании, уменьшение либидо, нервозность.

¹– гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

²– экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (акатизия, беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (дискенезия, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.

Дистония включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

³– в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18 % пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11 % пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43 % всех пациентов, принимавших рисперидон.

⁴– наблюдался только в постмаркетинговом периоде.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пероральных лекарственных форм рисперидона, но не проявившиеся при применении пролонгированной инъекционной формы рисперидона – Рисполепт Конста . Побочные эффекты приведены с распределением по системно-органным классам:

Нарушения лабораторных показателей: повышение температуры тела, увеличение количества эзонофилов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня креатинфосфокиназы, понижение температуры тела.

Инфекции: тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, акародерматит, инфекции дыхательных путей, онихомикоз, хронический средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к препарату.

Нарушения метаболизма и питания: анорексия, полидипсия.

Психические нарушения: спутанность сознания, вялость, аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны нервной системы: отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, инсульт, угнетение сознания, церебральная ишемия, цереброваскулярные нарушения, преходящая ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, нарушение равновесия, нарушение речи, нарушение координации, нарушение движений.

Офтальмологические нарушения: окулярная гиперемия, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь, снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома.

Со стороны уха и лабиринта: звон в ушах.

Сосудистые нарушения: приливы.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, хрипы, носовое кровотечение, заложенность носа, гипервентиляция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, недержание кала, фекалома, отек губ, хейлит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: поражение кожи, нарушение кожных покровов, нарушение окраски кожи, себорейный дерматит, гиперкератоз, перхоть, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, опухание суставов, нарушения позы, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, дизурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, выделения из влагалища, нарушение менструаций.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: общий отек, отек лица, нарушение походки, жажда, озноб, похолодание конечностей, синдром "отмены".

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи удлинения интервала QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые удлиняют интервал QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемых исследований у 9% пациентов, принимающих препарат Рисполепт Конста , по сравнению с 6% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось повышение массы тела не менее 7% на момент завершения исследования. В другом клиническом исследовании, продолжительностью 1 год, изменения в массе тела для отдельных пациентов составляло ±7% от среднего; у 25% пациентов наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7%.

Механизм действия

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, а также дофаминовых D₂-рецепторов, α₁- и α₂-адренорецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов. Палиперидон не связывается с м-холниорецепторами и с β₁- и β₂-адренорецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D₂ и 5-HT_2A-рецепторов.

Рисперидон является избирательным моноаминергическим антагонистом. Он обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂-рецепторам и дофаминергическим D₂-рецепторам. Кроме того, рисперидон связывается с альфа₁-адренергическими рецепторами и, в меньшей степени, с Н₁-гистаминергическими и альфа₂-адренергическими рецепторами. Рисперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что рисперидон является мощным антагонистом D₂-рецепторов, благодаря чему он улучшает позитивные симптомы шизофрении, этот препарат, по сравнению с типичными нейролептиками, в меньшей степени угнетает двигательную активность и реже вызывает каталепсию. Благодаря сбалансированному центральному антагонизму в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов рисперидон реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты и оказывает терапевтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Всасывание и распределение

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного в/м введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации.

После однократного введения в дозе 25-150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (С_max) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна.

Среднее отношение C_max и равновесной концентрации (C_ss) палиперидона после введения 4 инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1.8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2.2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а С_max при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.

Медиана периода полувыведения (Т_1/2) палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1.6-1.8.

В популяционном анализе кажущийся объем распределения (V_d) палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение

За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале.

Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обусловливает метаболизм более чем 6.5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6,CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после в/м введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-й и 36-й день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории пациентов

Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) – на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) – на 71%, в результате чего AUC_0-∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1.5, 2.6 и 4.8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-й и 8-й день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг.

Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения КК.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.

Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает такой же фармакологической активностью, как сам рисперидон. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

У быстрых метаболизаторов клиренс активной антипсихотической фракции и рисперидона составляет 5.0 и 13.7 л/ч соответственно, а у слабых метаболизаторов – 3.2 и 3.3 л/ч соответственно.

Общие характеристики рисперидона после инъекции пациентам препарата Рисполепт Конста

При однократном внутримышечном введении препарата Рисполепт Конста профиль высвобождения рисперидона состоит из небольшой начальной фазы (<1% дозы), за которой следует интервал продолжительностью 3 недели. После внутримышечной инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 недели, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. В связи с этим, пациент должен принимать дополнительный антипсихотический препарат в течение первых 3 недель после начала лечения препаратом Рисполепт Конста .

Сочетание профиля высвобождения рисперидона и режима дозирования (внутримышечная инъекция один раз в две недели) обеспечивает поддержание в плазме терапевтических концентраций рисперидона. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-й–6-й недели после последней инъекции препарата Рисполепт Конста . Фаза элиминации завершается примерно через 7–8 недель после последней инъекции.

Рисперидон полностью абсорбируется из суспензии Рисполепт Конста .

Рисперидон быстро распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связь с белками плазмы рисперидона составляет 90%, а 9-гидроксирисперидона – 77%.

После внутримышечных инъекций препарата Рисполепт Конста в дозах 25 или 50 мг один раз в две недели средние значения минимальной и максимальной концентрации в плазме активной антипсихотической фракции составляют 9.9–19.2 нг/мл и 17.9–45ю5 нг/мл соответственно. При таком режиме дозирования фармакокинетика рисперидона носит линейный характер. В длительном применении (12 месяцев) у пациентов, которым один раз в две недели вводили препарат Рисполепт Конста в дозах 25–50 мг, кумуляции рисперидона не наблюдалось.

Изучение применения однократной дозы пероральной формы рисперидона показало более высокие концентрации в плазме и уменьшенный клиренс активной антипсихотической фракции на 30% у пожилых пациентов и на 60% у пациентов с почечной недостаточностью. Концентрации рисперидона в плазме у пациентов с печеночной недостаточностью находились в норме, но среднее значение свободной фракции в плазме увеличивалось на 35%.

Беременность

Безопасность применения препарата Ксеплион в/м или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Ксеплион при в/м введении не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата Ксеплион при в/м введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20-22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных.

Ксеплион можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата Ксеплион на схватки и роды у людей неизвестно.

В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в III триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Грудное вскармливание

В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком. Поэтому женщины, получающие Ксеплион, не должны кормить детей грудью.

Беременность

Данных о безопасности применения рисперидона у беременных женщин нет. В экспериментах на животных рисперидон не оказывал прямого токсического действия на репродуктивную систему, но вызывал некоторые косвенные эффекты, опосредованные через пролактин и ЦНС. Ни в одном из исследований рисперидон не обладал тератогенным действием. В случае если женщина принимала антипсихотические препараты (включая Рисполепт) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Препарат Рисполепт Конста можно применять во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для женщины перевешивает возможный риск для плода.

Лактация

В экспериментах на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон экскретируются с молоком. Обнаружено также, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяются с молоком человека. Таким образом, женщины, принимающие Рисполепт Конста , не должны кормить грудью.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксеплион у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пациентам пожилого возраста с деменцией.

Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек рекомендуется та же доза препарата Ксеплион, что и для более молодых больных с нормальной функцией почек. У пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, и на таких больных распространяются приведенные выше рекомендации для больных с нарушением функции почек.

Применение препарата Ксеплион при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии

Не рекомендуется применять препарат Ксеплион при остром психомоторном возбуждении или при тяжелом психотическом состоянии, когда необходим незамедлительный контроль симптомов.

Интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или с удлинением интервала QT в анамнезе, а также при совместном применении лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QT.

Злокачественный нейролептический синдром

При применении нейролептиков, в т.ч. палиперидона, зарегистрировано развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), характеризуемого повышением температуры тела, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением концентрации креатинфосфокиназы сыворотки крови. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, позволяющих предположить ЗНС, все нейролептики, включая Ксеплион, отменяют.

Поздняя дискинезия

Применение препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными, непроизвольными движениями, главным образом языка и/или лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая Ксеплион.

Реакции гиперчувствительности

Несмотря на то, что переносимость пероральных форм палиперидона или рисперидона должна быть проверена до инициации терапии препаратом Ксеплион, сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее переносивших пероральные формы палиперидона или рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Ксеплион, принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациента до исчезновения симптомов.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Ксеплион наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Установление взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических препаратов и нарушением обмена глюкозы осложнено повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством и распространенностью сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических препаратов и развитием побочных действий, связанных с гипергликемией, установлена не полностью. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии и сахарного диабета (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение массы тела

При лечении атипичными антипсихотиками наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Исследования культур ткани указывают на то, что рост опухоли молочной железы у человека может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не была продемонстрирована прямая связь с применением антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Ортостатическая гипотензия

Обладая активностью альфа-адреноблокатора, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Ксеплион следует с осторожностью применять у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживанием, уменьшением объема циркулирующей крови, применением гипотензивных препаратов).

Судороги

Как и другие нейролептики, Ксеплион следует с осторожностью применять у больных, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Почечная недостаточность

Концентрация палиперидона в плазме повышена у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени рекомендуется коррекция дозы. Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК 50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функций печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении палиперидона у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Перекрестный анализ результатов исследований показал повышенную смертность пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших рисперидон и плацебо, смертность составляла соответственно 4% и 3.1%.

Применение препарата Ксеплион у пожилых пациентов с деменцией не изучалось. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, то следует учитывать опыт применения рисперидона. Среди пожилых пациентов с деменцией, принимающих рисперидон, наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон, по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон, и группой, принимавшей только фуросемид. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, обезвоживание является общим фактором риска смертности и должно тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

Нарушения мозгового кровообращения

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований, частота нарушений мозгового кровообращения (преходящих и инсульта), в т.ч. со смертельным исходом, повышается в 3 раза у пожилых пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные нейролептики, в т.ч. рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с применением плацебо. Механизм данного явления неизвестен.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз отмечались при применении антипсихотических средств, в т. ч. при применении препарата Ксеплион. Агранулоцитоз отмечался очень редко в течение пострегистрационных наблюдений. Пациентам с клинически значимым уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или препарат-зависимой лейкопенией/нейтропенией рекомендуется проведение полного анализа крови в течение первых месяцев терапии, прекращение лечения препаратом Ксеплион должно быть рассмотрено при первом клинически значимом уменьшении количества лейкоцитов при отсутствии других возможных причин. Пациентам с клинически значимой нейтропенией рекомендуется наблюдаться на предмет повышения температуры или возникновения симптомов инфекции и начинать лечение немедленно при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой формой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов менее 1×10⁹/л) должны прекратить применение препарата Ксеплион до тех пор, пока количество лейкоцитов не нормализуется.

Венозные тромбоэмболии

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны быть выявлены до и во время лечения препаратом Ксеплион, и должны быть предприняты предупреждающие меры.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Врач должен сопоставить риск и пользу применения нейролептиков, включая Ксеплион, у пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, т.к. у обеих этих категорий пациентов может быть повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) и риск повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутанность сознания, притупление болевой чувствительности, неустойчивость позы с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Приапизм

Имеются данные о способности препаратов, обладающих свойствами альфа-адреноблокаторов, вызывать приапизм. Приапизм зарегистрирован в рамках постмаркетингового контроля применения палиперидона. Пациенту необходимо обратиться к врачу, если симптомы приапизма не исчезают в течение 3-4 ч.

Влияние на регуляцию температуры тела

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пациентам, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию.

Противорвотное действие

В доклинических исследованиях палиперидона обнаружено противорвотное действие. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или, например, такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Введение

При в/м введении следует проявлять осторожность во избежание случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами, являющимися антагонистами α₁-адренорецепторов, такими как Ксеплион.

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α₁-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ксеплион может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и может влиять на зрение. Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста .

Применение у пожилых пациентов с деменцией

Применение препарата Рисполепт Конста не исследовалось у пожилых пациентов с деменцией, так как он не показан для этой группы пациентов. Препарат Рисполепт Конста не предназначен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдалась повышенная смертность по сравнению с группой плацебо при мета-анализе 17 контролируемых исследований атипичных антипсихотических средств, включая пероральный рисперидон. В плацебо-контролируемых исследованиях пероральных форм рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4,0% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для группы плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67–100 лет).Данные, собранные в результате двух обширных наблюдательных исследований, показывают, что пожилые пациенты с деменцией, проходящие лечение типичными антипсихотическими препаратами, также имеют немного повышенный риск смерти по сравнению с пациентами, не проходящими лечение. В настоящий момент собрано недостаточно данных для точной оценки данного риска. Неизвестна и причина повышения данного риска. Также не определена степень, в которой повышение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной группы пациентов.

Одновременное применение с фуросемидом

У пожилых пациентов с деменцией наблюдалась повышенная смертность при одновременном приеме фуросемида и рисперидона перорально (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (3.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (4.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Повышение смертности пациентов, принимающих рисперидон совместно с фуросемидом, наблюдалось в ходе 2 из 4 клинических исследований. Совместное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном с тиазидными диуретиками в малых дозах) не сопровождалось повышением смертности.

Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Перед назначением необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

Нежелательные явления со стороны цереброваскулярной системы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией, принимающих некоторые атипичные антипсихотические препараты, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений примерно в 3 раза. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований, включавших в основном пожилых пациентов с деменцией (возраст более 65 лет) демонстрируют, что цереброваскулярные нежелательные явления (серьезные и несерьезные) возникали у 3.3% (33/1009) пациентов, принимавших рисперидон, и у 1.2 % (8/712) пациентов, принимавших плацебо. Соотношение рисков составляло 2.96 (1.34, 7.50) при доверительном интервале 95%. Механизм повышения риска неизвестен. Увеличение риска не исключается и для других антипсихотических препаратов, а также для других популяций пациентов. Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска возникновения инсульта.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон обладает альфа-адреноблокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию, особенно в начале терапии. Клинически значимая гипотензия наблюдалось в постмаркетинговом периоде при совместном применении с антигипертензивными препаратами. Рисперидон необходимо применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярное заболевание). Рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск при оценке возможности продолжения терапии препаратом Рисполепт Конста .

Нарушения со стороны крови (лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз)

Сообщается о случаях возникновения лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза при применении антипсихотических средств, в т. ч. препарата Рисполепт Конста . В ходе пострегистрационного наблюдения сообщается об очень редких случаях агранулоцитоза (< 1/10000 пациентов).

В течение первых нескольких месяцев терапии следует контролировать состояние пациентов с клинически значимым снижением количества белых кровяных телец или лейкопенией или нейтропенией, вызванными приемом лекарственных препаратов, в анамнезе. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Рисполепт Конста при появлении первых признаков клинически значимого снижения количества белых кровяных телец в отсутствии других причинных факторов.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет возникновения лихорадки или других признаков или симптомов инфекции, и незамедлительно приступать к лечению таких состояний. Следует прекратить применение препарата Рисполепт Конста у пациентов с нейтропенией тяжелой степени (количество нейтрофилов < 1×10⁹/л) и отслеживать количество белых кровяных телец до восстановления.

Поздняя дискинезия и экстрапирамидные расстройства

Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт Конста .

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Назначение антипсихотических препаратов, включая Рисполепт Конста , пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, т.к. у обеих групп пациентов повышен риск развития злокачественного нейролептического синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы). При приеме рисперидона возможно ухудшение течения болезни Паркинсона.

Реакции гиперчувствительности

Несмотря на то, что переносимость пероральных форм рисперидона должна быть проверена до инициации терапии препаратом Рисполепт Конста , сообщается об очень редких случаях возникновения анафилактических реакций в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее переносивших пероральные формы рисперидона.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата Рисполепт Конста , принять необходимые поддерживающие клинические меры и проводить наблюдение за состоянием пациенты до исчезновения симптомов.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Рисполепт Конста наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Вероятно, что предшествующее лечению увеличение массы тела также является предрасполагающим к этому фактором. Очень редко может наблюдаться кетоацидоз и редко – диабетическая кома. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом должно проводиться регулярное наблюдение на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела

При лечении препаратом Рисполепт Конста наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

Гиперпролактинемия является распространенной нежелательной реакцией при лечении рисперидоном. Рекомендуется определение концентрации пролактина в крови у пациентов с признаками гиперпролактинемии (например, гинекомастия, нарушения менструального цикла, ановуляция, нарушение фертильности, снижение либидо, эректильная дисфункция, галакторея).

На основании результатов исследований на культурах тканей сделано предположение, что рост клеток в опухолях молочной железы может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено четкой связи гиперпролактинемии с приемом антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с отягощенным анамнезом. Препарат Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко наблюдалось в постмаркетинговом периоде наблюдения. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт Конста пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), так как это может увеличить риск аритмогенного эффекта; и при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Рисполепт Конста должен применяться с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с другими медицинскими состояниями, при которых может снижаться судорожный порог.

Приапизм

Приапизм может возникать при применении рисперидона из-за альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт Конста пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению центральной температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Рисполепт Конста , и должны быть приняты предупреждающие меры.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР)

ИСДР наблюдался во время проведения оперативного вмешательства по поводу наличия катаракты у пациентов, получающих терапию препаратами, обладающими активностью антагонистов α₁-адрено-рецепторов, включая препарат Рисполепт Конста .

ИСДР увеличивает риск возникновения осложнений, связанных с органом зрения, во время и после проведения операционного вмешательства. Врач, проводящий такую операцию, должен быть заблаговременно проинформирован о том, что пациент принимал или принимает в настоящее время препараты, обладающие активностью антагонистов α_1-адренорецепторов. Потенциальная польза отмены терапии антагонистами α₁-адренорецепторов перед оперативным вмешательством не установлена, и должна оцениваться с учетом рисков, связанных с отменой терапии антипсихотическими препаратами.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях рисперидона наблюдался противорвотный эффект. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Почечная и печеночная недостаточность

Несмотря на то, что препарат Рисполепт Конста не исследовался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у таких групп пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание случайного введения препарата Рисполепт Конста в кровеносный сосуд.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рисперидон может снижать скорость психических и физических реакций, и поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от вождения транспортного средства и работы с механизмами.

Несовместимые сочетания

Рисполепт Конста нельзя смешивать или разводить никакими другими лекарствами и жидкостями помимо специального растворителя, содержащегося в упаковке.

Как и другие антипсихотики, палиперидон может увеличивать интервал QT, поэтому его следует с осторожностью сочетать с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в т.ч. хинидин, дизопирамид, прокаинамид, амиодарон, соталол), антигистаминные лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторые лекарственные средства против малярии (в т.ч. мефлохин).

Поскольку палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона, то при оценке возможности лекарственного взаимодействия следует учитывать результаты исследований палиперидона для приема внутрь.

Способность препарата Ксеплион влиять на другие препараты

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ослабляет метаболизм веществ изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому не ожидается, что палиперидон будет клинически значимо уменьшать клиренс препаратов, метаболизируемых этими изоферментами. Также не ожидается, что палиперидон будет проявлять свойства индуктора изоферментов, т.к. в исследованиях in vitro палиперидон не индуцировал активность изоферментов CYPA2, CYPC19 или CYP3A4.

Палиперидон в высоких концентрациях является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Однако данных in vivo в этом отношении нет, и клиническая значимость этого явления неизвестна.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять Ксеплион в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.

Из-за способности препарата Ксеплион вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при применении препарата Ксеплион совместно с другими препаратами, обладающими такой способностью.

Следует с осторожностью сочетать палиперидон с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, такими как фенотиазины, бутирофеноны, трициклические производные, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и т.д.

Одновременный прием перорального палиперидона в дозе 12 мг 1 раз/сут и таблеток дивалпроекса натрия пролонгированного действия (в дозе 500–2000 мг 1 раз/сут) не влияет на фармакокинетику вальпроата.

Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Ксеплион и литием маловероятно.

Способность других препаратов влиять на Ксеплион

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом P-гликопротеина.

Палиперидон в ограниченной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6. В исследовании взаимодействия палиперидона для приема внутрь с активным ингибитором CYP2D6 пароксетином у здоровых добровольцев не обнаружено клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.

Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз/сут) перорально одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) приводил к снижению средней С_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно, за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, выводимого через почки в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин лишь слабо влияет на метаболизм в печени или биодоступность палиперидона. При начале применения карбамазепина дозу препарата Ксеплион следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу препарата Ксеплион следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.

Палиперидон при физиологической рН является катионом и в основном выводится в неизмененном виде через почки – половина путем фильтрации, а половина – путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

При одновременном назначении перорального палиперидона пролонгированного действия в дозе 12 мг 1 раз/сут и таблеток пролонгированного действия дивалпроекса натрия (2 таблетки по 500 мг 1 раз/сут) наблюдалось увеличение C_max и AUC палиперидона на 50%, вероятно, в результате увеличения абсорбции препарата при пероральном приеме. Поскольку не наблюдалось значительного влияния на общий клиренс, не ожидается клинически значимого взаимодействия между дивалпроексом натрия, таблетки длительного высводобождения, и препаратом Ксеплион. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Ксеплион при одновременном назначении с вальпроатом на основании клинической оценки пациента. Исследований взаимодействия с препаратом Ксеплион не проводилось.

Фармакокинетическое взаимодействие лития и палиперидона маловероятно.

Применение препарата Ксеплион совместно с рисперидоном или с пероральной формой палиперидона

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или пероральной формы палиперидона. Данные по безопасности одновременного применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Взаимодействия препарата Рисполепт Конста с другими лекарственными средствами не были оценены систематически. Данные о взаимодействиях, представленные в этом разделе, основаны на исследованиях пероральной формы препарата Рисполепт .

Взаимодействия, связанные с фармакодинамикой препарата

Препараты центрального действия и алкоголь

Рисполепт Конста повышает выраженность угнетающего влияния на ЦНС опиоидных анальгетиков, снотворных средств, анксиолитиков, трициклических антидепрессантов, средств для общей анестезии, алкоголя.

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Рисполепт Конста может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. В случае необходимости одновременного применения, особенно у пациентов с терминальной стадией болезни Паркинсона, следует назначать минимально эффективные дозы каждого из препаратов.

Препараты с гипотензивным действием

Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдается при совместном применении рисперидона с антигипертензивными средствами.

Препараты, увеличивающие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Рисполепт Конста с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические средства (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), тетрациклические антидепрессанты (мапротилин), некоторые антигистаминные средства, другие антипсихотические средства, некоторые противомалярийные средства (хинин, мефлохин), лекарственными препаратам, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию и препаратами, ингибирующими метаболизм рисперидона в печени.

Палиперидон

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата Ксеплион и рисперидона или палиперидона перорально. Данные о безопасности применения препарата Ксеплион и других антипсихотиков ограничены.

Взаимодействия, связанные с фармакокинетикой препарата

Рисперидон в основном метаболизируется изоферментом CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4. Как рисперидон, так и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон, являются субстратами Р-гликопротеина (P-GP). Вещества, изменяющие активность CYP2D6, или вещества, сильно ингибирующие или индуцирующие активность CYP3A4 и/или P-GP, могут оказывать влияние на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Совместное применение препарата Рисполепт Конста с сильным ингибитором CYP2D6 может увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы сильного ингибитора CYP2D6 могут повышать концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции (например, пароксетин, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме сходным образом. При одновременном применении пароксетина, хинидина или другого сильного CYP2D6 ингибитора, особенно в более высоких дозах, следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста .

Ингибиторы CYP3A4 и/или Р-GP

Совместное введение препарата Рисполепт Конста с сильным ингибитором CYP3A4 и/или P-GP может существенно повысить концентрации в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении итраконазола или другого сильного ингибитора CYP3A4 и/или P-GP следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста .

Индукторы CYP3A4 и/или Р-GP

Совместное применение препарата Рисполепт Конста с сильным индуктором CYP3A4 и/или Р-GP может снизить концентрацию в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении карбамазепина или другого сильного индуктора CYP3A4 и/или Р-GP следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста . Степень индукции может изменяться во времени с достижением максимального эффекта до 2 недель после введения и снижением индукции до 2 недель после отмены препарата.

Препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы

При совместном применении с препаратами, обладающими высокой связываемостью с белками плазмы, не наблюдается клинически значимого вытеснения препарата из белков плазмы.

При одновременном применении следует обратиться к инструкции по применению соответствующего лекарственного препарата и при необходимости скорректировать дозы принимаемых препаратов.

Антибактериальные препараты

Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-GP, не изменяет фармакокинетики рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции.

Антихолинэстеразные препараты

Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3A4, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические препараты

Карбамазепин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает содержание в плазме активной антипсихотической фракции рисперидона. Сходный эффект наблюдается и при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами CYP3A4 и P-GP.

Топирамат умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику вальпроевой кислоты или топирамата.

Противогрибковые препараты

Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции примерно на 70% при применении рисперидона в дозе от 2 до 8 мг/сут.

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию рисперидона в плазме и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме.

Антипсихотические препараты

Фенотиазины могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции.

Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3A4: рисперидон не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита, дигидроарипипразола.

Противовирусные препараты

Ингибиторы протеазы: данные официальных исследований отсутствуют. Так как ритонавир является сильным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут привести к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Бета-адреноблокаторы

Некоторые бета-адреноблокаторы могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4 и P-GP, увеличивает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме.

Сердечные гликозиды

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Диуретики

См. раздел «Особые указания» о повышенной смертности пожилых пациентов с деменцией при совместном применении фуросемида и пероральных форм рисперидона.

Желудочно-кишечные препараты

Антагонисты Н₂-рецепторов: циметидин и ранитидин являющиеся слабыми ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Препараты лития

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препаратов лития.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты

Флуоксетин, сильный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Пароксетин, сильный ингибитор CYP2D6, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме, но в дозах до 20 мг/день в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Трициклические антидепрессанты могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.

Сертралин, является слабым ингибитором CYP2D6, а флувоксамин - слабым ингибитором CYP3A4. В дозах до 100 мг/сут сертралин и флувоксамин не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако применение доз выше 100 мг/день может приводить к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Поскольку Ксеплион предназначен для введения медработниками, то вероятность его передозировки пациентами мала.

Симптомы

В целом, ожидаемые признаки и симптомы соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, т.е. сонливость, заторможенность, тахикардия, снижение АД, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и фибрилляция желудочков были отмечены при передозировке перорального палиперидона. В случае острой передозировки следует учитывать возможность получения пациентами нескольких препаратов.

Лечение

При оценке потребности в лечении и восстановлении больных следует учитывать длительное высвобождение активного вещества и большой период полувыведения палиперидона. Специфического антидота для палиперидона не существует. Следует осуществлять общие поддерживающие меры, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию легких и насыщение крови кислородом. Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. В случае снижения АД и циркуляторного коллапса следует предпринимать соответствующие меры, например, в/в введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют антихолинергические препараты. Следует тщательно контролировать состояние пациента до его восстановления.

При использовании парентеральных лекарственных форм рисперидона передозировка менее вероятна, чем при применении пероральных форм (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и раствор для приема внутрь), и поэтому здесь приведена информация, касающаяся пероральных форм.

Симптомы: симптомы, наблюдаемые при передозировке, являются усиленными известными фармакологическими эффектами. Они включают в себя седативный эффект, сонливость, тахикардию, понижение артериального давления и экстрапирамидные расстройства. Наблюдалось удлинение интервала QTи судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась при одновременном приеме повышенной дозы перорального рисперидона и пароксетина.

В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность вовлечения нескольких препаратов.

Лечение: обеспечивают и поддерживают проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходим мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, который должен включать постоянный контроль ЭКГ для выявления возможных аритмий. Рисполепт не имеет специфического антидота, и поэтому лечение должно быть направлено на поддержание функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также должна быть проведена дезинтоксикационная терапия. При тяжелых экстрапирамидных симптомах необходимо вводить антихолинергические препараты. Медицинское наблюдение и мониторинг необходимо продолжать до исчезновения признаков передозировки