Ксидалба и Энам

Лечение острых инфекций кожи и мягких тканей у взрослых пациентов, включая лечение бактериемии, связанной с этими инфекциями.

• артериальная гипертензия (включая реноваскулярную гипертензию).
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для в/в введения в виде инфузии.

Взрослым: в дозе 1500 мг 1 или 2 раза/сут, а именно - 1000 мг далбаванцина в первый день лечения и 500 мг далбаванцина в восьмой день лечения.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью с КК <30 мл/мин, не получающих регулярно гемодиализ, требуется коррекция режима дозирования.

Для пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степеней тяжести (классификация Чайлд-Пью В и С) отсутствуют данные для определения соответствующей дозы.

Энам назначают внутрь независимо от времени приема пищи.

Для пациентов, не получающих диуретики, рекомендуется начальная доза 5 мг/сут. Далее дозу подбирают индивидуально.

Обычно требуется доза от 10-40 мг/сут в 1 или 2 приема.

Для пациентов, получающих диуретики, с целью профилактики артериальной гипотензии, диуретик следует отменить за 1-2 дня до назначения терапии. В случае невозможности отмены диуретика, рекомендуется начальная доза Энама 2.5 мг.

При хронической сердечной недостаточности начинать лечение предпочтительно с дозы 2.5 мг 1 раз/сут. Необходим постоянный контроль АД. Затем рекомендуется прием 2.5 мг 2 раза/сут в течение 3-4 дней.

Начиная со второй недели, дозу при необходимости увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. На 3-4 неделе дозу увеличивают до 20 мг в 1 или 2 приема, если систолическое давление не ниже 100 мм рт. ст.

Подбор дозы и дальнейшее лечение можно проводить амбулаторно, при этом необходимо оценивать состояние больного не менее 1 раза в месяц (только при подборе дозы осмотр и контроль врача требуется каждые 10 дней), проводить контроль содержания креатинина и электролитов в крови. Наличие артериальной гипотензии до 80/60 мм рт. ст. на фоне поддерживающей терапии при отсутствии жалоб у больного не является поводом для отмены препарата. С осторожностью применять одновременно с диуретиками (особенно "петлевыми" и калийсберегающими), а также с препаратами калия. При развитии артериальной гипотензии следует перевести больного на постельный режим на несколько дней, если это не помогает, то больному следует перелить в/в 400-800 мл физиологического раствора.

При артериальной гипертензии, вызванной нефропатией у больных сахарным диабетом, доза препарата зависит от того, сопровождается или нет диабетическая нефропатия артериальной гипертензией. Если диабетическая нефропатия протекает на фоне нормального АД , то Энам назначают в небольших дозах – 2.5 или 5 мг/сут. Если нефропатия сопровождается артериальной гипертензией, то дозы подбирают так же, как и при артериальной гипертензии (максимально до 40 мг/сут).

При почечной недостаточности при КК более 30 мл/мин (содержание сыворотчного креатинина не более 3 мг/дл) препарат рекомендуется назначать в обычной дозе. При КК менее 30 мл/мин начальная доза составляет не более 2.5 мг/сут. Далее подбор дозы осуществляется индивидуально под контролем уровня креатинина и электролитов крови. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза и доза в дни диализа не должна превышать 2.5 мг/сут.

Повышенная чувствительность к далбаванцину, возраст до 18 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим гликопептидам, поскольку возможно возникновение перекрестной гиперчувствительности; печеночная недостаточность средней или тяжелой степени тяжести.

• указание в анамнезе на ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ;
• аортальный стеноз;
• митральный стеноз;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидозный вульвовагинит, инфекции мочевыводящих путей, грибковая инфекция, колит, вызванный Clostridium difficile, кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, гипогликемия

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - извращение вкуса, головокружение.

Со стороны сосудов: нечасто - гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - запор, боли в животе, диспепсия, неприятные ощущения в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница.

Со стороны ЦНС: 2-3% - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; очень редко при применении в высоких дозах - бессонница, повышенная нервная возбудимость, депрессия, нарушение равновесия, парестезии, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: 2-3% - сухой кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: менее 2% - тошнота, диарея; редко - панкреатит, печеночная недостаточность, диспептические симптомы, сухость во рту, боли в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, обморок; очень редко - нарушение сердечного ритма, стенокардия.

Изменение лабораторных показателей: протеинурия, гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в крови, нейтропения, снижение гемоглобина, гематокрита и/или лейкоцитов.

Аллергические реакции: кожные высыпания; в отдельных случаях - ангионевротический отек лица, гортани.

Прочие: очень редко при применении в высоких дозах - выпадение волос, приливы, глоссит, импотенция; у пациентов с аутоиммунными заболеваниями - агранулоцитоз.

Энам в целом хорошо переносится и в большинстве случаев не вызывает побочных реакций, требующих отмены препарата.

Бактерицидный гликопептид, синтезированный из продукта ферментации видов Nonomuraea. Его механизм действия заключается в нарушении синтеза клеточной стенки: путем связывания с терминальным дипептидом D-аланил-О-аланин стволового пептида пептидогликана образующейся клеточной стенки, далбаванцин предотвращает образование поперечных связей (транспептидация и трансгликозилирование) дисахаридных субъединиц, что приводит к разрушению клеточной стенки.

Все грамотрицательные микроорганизмы изначально резистентны к далбаванцину.

Резистентность к далбаванцину у видов Staphylococcus и Enterococcus обусловлена VanA генотипом, который приводит к модификации пептида-мишени в образующейся клеточной стенке. На активность далбаванцина не влияют другие классы генов резистентности к ванкомицину.

МПК далбаванцина выше для стафилококков, обладающих промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA-vancomycin-intermediate staphylococc iaureus), чем для штаммов, полностью чувствительных к ванкомицину. Перекрестная резистентность между далбаванцином и другими классами антибиотиков в исследованиях in vitro не наблюдалась.

Бактерицидная активность далбаванцина в отношении стафилококков in vitro зависит от времени. In vivo взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики далбаванцина для S.aureus определялась с использованием нейтропенической модели инфекции на животных, которая показала, что абсолютное снижение logio колониеобразующих единиц (КОЕ) было большим при назначении больших доз с меньшей частотой.

В клинических исследованиях была показана эффективность в отношении возбудителей, вызывающих острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, которые были чувствительны к далбаванцину invitro: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus).

Микроорганизмы с природной резистентностью: грамотрицательные бактерии, энтерококки с резистентностью к ванкомицину типа VanA.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Механизм действия связан с угнетением активности АПФ, что приводит к уменьшению образования ангиотензина II. Эналаприл относится к пролекарствам: после его гидролиза в организме образуется эналаприлат, который ингибирует указанный фермент. Эналаприл оказывает также некоторый диуретический эффект.

Наряду со снижением АД препарат уменьшает пред- и постнагрузку на миокард при сердечной недостаточности, улучшает кровообращение в малом круге и функцию дыхания, понижает сопротивление в сосудах почек, что способствует нормализации в них кровообращения.

Продолжительность действия 12-24 ч.

Системное действие далбаванцина является дозопропорциональным при разовых дозах от 140 до 1120 мг, что указывает на линейную фармакокинетику далбаванцина. Кумуляция далбаванцина после многократных в/в инфузий, проводимых раз в неделю в период до 8 недель (1000 мг в первый день и по 500 мг в период до 7 недель), у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалась. Средний T_1/2 в конечной фазе ( составил 327 (от 333 до 405) ч. Фармакокинетику далбаванцина лучше всего описывать с использованием трехкомпонентной модели (аир фазы распределения с последующей конечной фазой выведения). Таким образом, период полураспределения, который представляет собой большую часть клинически значимого профиля концентрация-время, составляет от 5 до 7 дней и стабилен при применении один раз в неделю.

Клиренс и V_d в равновесном состоянии сопоставимы у здоровых лиц и пациентов с инфекциями. V_d в равновесном состоянии соотносился с объемом внеклеточной жидкости. Далбаванцин обратимо связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альбуминами. Связывание далбаванцина с белками плазмы составляет 93% и не зависит от его концентрации, наличия почечной недостаточности или печеночной недостаточности. На 7 день после однократного в/в введения 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам, значение AUC в серозной жидкости кожных волдырей составляло (связанный и несвязанный далбаванцин) около 60% от AUC в плазме.

Метаболиты в плазме человека выявлялись в незначительном количестве. Метаболиты гидроксидалбаванцин и маннозил агликон обнаруживаются в моче (<25% введенной дозы). Метаболические пути, ответственные за образование этих метаболитов, не установлены; однако в связи с относительно низким вкладом метаболизма в общую элиминацию далбаванцина, взаимодействия препарат-препарат через ингибирование или индукцию метаболизма далбаванцина не ожидается. Гидроксидалбаванцин и маннозил агликон демонстрируют значительно меньшую антибактериальную активность по сравнению с далбаванцином.

После введения разовой дозы 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам в среднем 19- 33% введенной дозы выводилось почками в виде далбаванцина и 8-12% в виде метаболита гидроксидалбаванцина. Около 20% введенной дозы выводилось через кишечник.

Всасывание

После приема препарата внутрь эналаприл быстро и достаточно полно абсорбируется из ЖКТ . C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч . Биодоступность препарата составляет 53-74%.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 50%.

Метаболизм

Эналаприл метаболизируется в печени, часть гидролизуется в эналаприлат, поэтому у больных с нарушениями функции печени время максимального действия может увеличиваться.

Выведение

Выводится почками. T_1/2 составляет около 11 ч.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

У пациентов, получавших далбаванцин, были зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции) и кожные реакции. В случае развития аллергических реакций необходима отмена далбаванцина и назначение специфической терапии.

Быстрые в/в инфузии гликопептидных антибиотиков могут вызвать реакции, похожие на синдром "красного человека", которые включают гиперемию верхней половины тела, крапивницу, зуд и/или сыпь. Прекращение или замедление инфузии может привести к прекращению этих реакций.

Применение антибиотиков может способствовать чрезмерному размножению резистентных микроорганизмов. Если в ходе лечения возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

При лечении пациентов со смешанной грамотрицательной и грамположительной инфекцией необходимо дополнительное применение антибиотиков, активных в отношении соответствующих грамотрицательных микроорганизмов.

Антибиотикоассоциированный колит и псевдомембранозный колит отмечаются при использовании практически всех антибиотиков и могут варьировать по тяжести от легкого до угрожающего жизни. В связи с этим, важно рассматривать такой диагноз у пациентов с резвившейся во время или после применения далбаванцина диареей. В таких случаях необходимо прервать лечение далбаванцином и начать применение общетерапевтических мер совместно с назначением специфического лечения Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Опыт применения далбаванцина в лечении пациентов с некротическим фасциитом, газовой гангреной, гангреной, язвами при синдроме диабетической стопы, периректальным абсцессом, пролежнем или тяжелыми иммунодефицитами ограничен или отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. Возможно развитие головокружения, которое может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

После назначения Энама возможно повышение уровня азота мочевины и сывороточного креатинина вследствие развившейся артериальной гипотензии и вторичной ренальной гипоперфузии.

При назначении Энама должна быть пересмотрена предыдущая терапия диуретиками и препаратами калия. Через 2 недели после назначения Энама необходимо провести контроль лабораторных показателей: азота мочевины, креатинина и электролитов плазмы крови, а также общий анализ мочи.

С особой осторожностью и под контролем врача следует применять препарат при сочетании хронической сердечной недостаточности или артериальной гипертензии с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Развитие артериальной гипотензии не является поводом для отмены препарата, но требует соблюдение мер профилактики (контроль электролитов крови , контроль АД, коррекция дозы препарата).

Энам препятствует потере калия, поэтому при его назначении нет необходимости применять калийсберегающие диуретики и препараты калия. В противном случае возможно развитие гиперкалиемии, особенно у больных с почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Перед исследованием функции паращитовидных желез Энам следует отменить.

В период лечения запрещается употреблять алкоголь.

При одновременном назначении Энама с НПВС возможно снижение гипотензивного эффекта эналаприла; с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид) - возможно развитие гиперкалиемии; с солями лития - замедление выведения лития (показан контроль концентрации лития в плазме крови).

Этанол усиливает гипотензивное действие препарата.

При одновременном применении с жаропонижающими и анальгезирующими препаратами возможно уменьшение эффективности Энама.

Эналаприл ослабляет действие препаратов, содержащих теофиллин.

Циметидин удлиняет действие эналаприла.

Одновременное применение с диуретиками, бета-адреноблокаторами, метилдопой, нитратами, блокаторами кальциевых каналов, гидралазином, празозином усиливает гипотензивное действие эналаприла.

Применение Энама вместе со средствами для наркоза, обладающими антигипертензивным действием, может вызвать артериальную гипотензию

Симптомы: артериальная гипотензия.

Лечение: следует положить пациента, приподнять ноги. В легких случаях передозировки пациенту назначают внутрь солевой раствор. В более серьезных случаях в условиях стационара проводят мероприятия, направленные на стабилизацию АД, в/в вводят физиологический раствор или плазмозаменители. Возможно применение гемодиализа.