Ксидалба и Сустанон-250

Лечение острых инфекций кожи и мягких тканей у взрослых пациентов, включая лечение бактериемии, связанной с этими инфекциями.

• заместительная терапия тестостероном при первичном или вторичном гипогонадизме у мужчин при наличии клинических симптомов и подтверждения дефицита тестостерона лабораторными данными.

Для в/в введения в виде инфузии.

Взрослым: в дозе 1500 мг 1 или 2 раза/сут, а именно - 1000 мг далбаванцина в первый день лечения и 500 мг далбаванцина в восьмой день лечения.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью с КК <30 мл/мин, не получающих регулярно гемодиализ, требуется коррекция режима дозирования.

Для пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степеней тяжести (классификация Чайлд-Пью В и С) отсутствуют данные для определения соответствующей дозы.

Препарат Сустанон -250 следует вводить глубоко в/м (в ягодичную мышцу).

Режим дозирования, как правило, зависит от индивидуальной реакции пациента на лечение.

Обычно доза составляет 1 мл 1 раз в 3 недели.

Обычно вводят по 1 мл препарата 1 раз в 3 недели (1 инъекция препарата через 21 день).

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы препарата Сустанон -250 у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Дети и подростки до 18 лет: у мальчиков в препубертатном периоде необходимо применять препарат Сустанон -250 с осторожностью, т.к. безопасность и эффективность у детей и подростков изучены недостаточно. (см. раздел "Особые указания").

Повышенная чувствительность к далбаванцину, возраст до 18 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим гликопептидам, поскольку возможно возникновение перекрестной гиперчувствительности; печеночная недостаточность средней или тяжелой степени тяжести.

• повышенная чувствительность к действующим веществам препарата (тестостерона деканоату, тестостерона изокапронату, тестостерона фенилпропионату и тестостерона пропионату) и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• аллергические реакции на арахис или сою;
• рак предстательной железы (диагностированный или подозрение на него);
• рак грудной железы (диагностированный или подозрение на него).

С осторожностью

У пациентов в возрасте старше 65 лет, с артериальной гипертензией, тромбофилическими состояниями, тяжелой степенью печеночной, хронической почечной и сердечной недостаточности; с ИБС (со склонностью к отекам), с сахарным диабетом, доброкачественной гипертрофией предстательной железы, эпилепсией, мигренью; с синдромом апноэ в анамнезе, а также с такими факторами риска, как ожирение и хронические заболевания легких.

Дети

У мальчиков в препубертатном периоде необходимо применять препарат Сустанон -250 с осторожностью, т.к. безопасность и эффективность у детей и подростков изучены недостаточно.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидозный вульвовагинит, инфекции мочевыводящих путей, грибковая инфекция, колит, вызванный Clostridium difficile, кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, гипогликемия

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - извращение вкуса, головокружение.

Со стороны сосудов: нечасто - гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - запор, боли в животе, диспепсия, неприятные ощущения в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница.

Возможные нежелательные реакции при применении тестостерона распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥ 1/100, <1/10) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - рак предстательной железы¹.

Со стороны половых органов и грудной железы: частота неизвестна - нарушение эякуляции, гинекомастия (феминизация), олигоспермия, приапизм, доброкачественная гиперплазия предстательной железы².

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный зуд, акне.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; частота неизвестна - задержка жидкости.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - полицитемия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - артериальная гипертензия (повышение АД).

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия, нервозность, изменение настроения, изменение либидо.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации ЛПВП, ЛПНП и триглицеридов³, увеличение ПСА; часто - увеличение содержания гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - воспаление и боль в месте инъекции, зуд, гиперемия.

¹ Прогрессирование доклинических стадий рака предстательной железы

² Рост предстательной железы (до эугонадного состояния)

³ Снижение концентраций ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и триглицеридов в сыворотке крови

Дети

У мальчиков в препубертатном периоде, принимающих андрогены, отмечались следующие нежелательные эффекты (см. раздел "Особые указания"): преждевременное половое созревание, увеличение частоты эрекции, увеличение полового члена и преждевременное закрытие эпифизов.

После прекращения терапии препаратом Сустанон -250 нежелательные реакции сохраняются еще определенное время.

Бактерицидный гликопептид, синтезированный из продукта ферментации видов Nonomuraea. Его механизм действия заключается в нарушении синтеза клеточной стенки: путем связывания с терминальным дипептидом D-аланил-О-аланин стволового пептида пептидогликана образующейся клеточной стенки, далбаванцин предотвращает образование поперечных связей (транспептидация и трансгликозилирование) дисахаридных субъединиц, что приводит к разрушению клеточной стенки.

Все грамотрицательные микроорганизмы изначально резистентны к далбаванцину.

Резистентность к далбаванцину у видов Staphylococcus и Enterococcus обусловлена VanA генотипом, который приводит к модификации пептида-мишени в образующейся клеточной стенке. На активность далбаванцина не влияют другие классы генов резистентности к ванкомицину.

МПК далбаванцина выше для стафилококков, обладающих промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA-vancomycin-intermediate staphylococc iaureus), чем для штаммов, полностью чувствительных к ванкомицину. Перекрестная резистентность между далбаванцином и другими классами антибиотиков в исследованиях in vitro не наблюдалась.

Бактерицидная активность далбаванцина в отношении стафилококков in vitro зависит от времени. In vivo взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики далбаванцина для S.aureus определялась с использованием нейтропенической модели инфекции на животных, которая показала, что абсолютное снижение logio колониеобразующих единиц (КОЕ) было большим при назначении больших доз с меньшей частотой.

В клинических исследованиях была показана эффективность в отношении возбудителей, вызывающих острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, которые были чувствительны к далбаванцину invitro: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus).

Микроорганизмы с природной резистентностью: грамотрицательные бактерии, энтерококки с резистентностью к ванкомицину типа VanA.

Препарат Сустанон -250 представляет собой смесь эфиров тестостерона, аналогичного природному мужскому гормону тестостерону, в масляном растворе. Тестостерон вырабатывается в мужских половых железах и клетках Лейдига и является основным эндогенным гормоном, необходимым для развития мужских половых органов (предстательной железы, семенных пузырьков, полового члена и мошонки) и вторичных половых признаков у мужчин (развитие и распределение волос по мужскому типу, расширение гортани; изменение тембра голоса, мускулатуры тела и распределения жира).

У взрослых мужчин тестостерон необходим для функционирования яичек и придатка яичка, предстательной железы и семенных пузырьков, а также для поддержания либидо, хорошего самочувствия и эректильной функции.

Терапия мужчин с гипогонадизмом препаратом Сустанон -250 приводит к клинически значимому повышению концентраций тестостерона, дигидротестостерона, эстрадиола и андростендиона в плазме, а также к снижению концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ); концентрации ЛГ и ФСГ восстанавливаются до нормального значения.

Терапия препаратом Сустанон -250 уменьшает клинические симптомы дефицита тестостерона. Кроме того, увеличивается минеральная плотность костей и мышечная масса, у пациентов с ожирением снижается масса тела. В процессе лечения нормализуются сексуальные функции, включая эректильную функцию и либидо. При применении препарата снижаются концентрации в плазме крови ЛПВП, ЛПНП; повышается содержание гемоглобина и гематокрит, при этом не происходит клинически значимого изменения активности «печеночных» ферментов и простатического специфического антигена (ПСА) . Терапия препаратом может вызвать увеличение размеров предстательной железы, при этом нарушения ее функции не наблюдается. У мужчин с гипогонадизмом и сопутствующим сахарным диабетом применение андрогенов улучшает чувствительность к инсулину и/или снижает концентрацию глюкозы в плазме крови.

Применение андрогенов у женщин-транссексуалов способствует маскулинизации.

Системное действие далбаванцина является дозопропорциональным при разовых дозах от 140 до 1120 мг, что указывает на линейную фармакокинетику далбаванцина. Кумуляция далбаванцина после многократных в/в инфузий, проводимых раз в неделю в период до 8 недель (1000 мг в первый день и по 500 мг в период до 7 недель), у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалась. Средний T_1/2 в конечной фазе ( составил 327 (от 333 до 405) ч. Фармакокинетику далбаванцина лучше всего описывать с использованием трехкомпонентной модели (аир фазы распределения с последующей конечной фазой выведения). Таким образом, период полураспределения, который представляет собой большую часть клинически значимого профиля концентрация-время, составляет от 5 до 7 дней и стабилен при применении один раз в неделю.

Клиренс и V_d в равновесном состоянии сопоставимы у здоровых лиц и пациентов с инфекциями. V_d в равновесном состоянии соотносился с объемом внеклеточной жидкости. Далбаванцин обратимо связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альбуминами. Связывание далбаванцина с белками плазмы составляет 93% и не зависит от его концентрации, наличия почечной недостаточности или печеночной недостаточности. На 7 день после однократного в/в введения 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам, значение AUC в серозной жидкости кожных волдырей составляло (связанный и несвязанный далбаванцин) около 60% от AUC в плазме.

Метаболиты в плазме человека выявлялись в незначительном количестве. Метаболиты гидроксидалбаванцин и маннозил агликон обнаруживаются в моче (<25% введенной дозы). Метаболические пути, ответственные за образование этих метаболитов, не установлены; однако в связи с относительно низким вкладом метаболизма в общую элиминацию далбаванцина, взаимодействия препарат-препарат через ингибирование или индукцию метаболизма далбаванцина не ожидается. Гидроксидалбаванцин и маннозил агликон демонстрируют значительно меньшую антибактериальную активность по сравнению с далбаванцином.

После введения разовой дозы 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам в среднем 19- 33% введенной дозы выводилось почками в виде далбаванцина и 8-12% в виде метаболита гидроксидалбаванцина. Около 20% введенной дозы выводилось через кишечник.

Всасывание

Препарат Сустанон -250 содержит 4 разных эфира тестостерона, каждый из которых имеет разную продолжительность действия. Эти эфиры гидролизуются до тестостерона, как только попадают в общий кровоток.

С_max тестостерона в плазме крови составляет 70 нмоль/л и достигается в течение 24-48 ч после инъекции однократной дозы.

Концентрация тестостерона возвращается к исходному показателю через 21 день после введения препарата.

Распределение

В плазме крови тестостерон приблизительно на 98% связывается со специфической фракцией глобулинов, связывающих тестостерон и эстрадиол.

Метаболизм

Тестостерон биотрансформируется в печени естественным путем до дигидротестостерона и эстриола.

Выведение

Выводится в основном почками (до 90%) в виде конъюгатов этиохоланолона и андростерона. Около 6% от введенной дозы выводится с желчью через кишечник в несвязанной форме.

Препарат Сустанон -250 не показан для применения у женщин, в связи с чем его применение в период беременности и грудного вскармливания противопоказано. Применение тестостерона в период беременности может привести к вирилизации плода женского пола.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость коррекции дозы препарата Сустанон -250 упациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

У пациентов, получавших далбаванцин, были зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции) и кожные реакции. В случае развития аллергических реакций необходима отмена далбаванцина и назначение специфической терапии.

Быстрые в/в инфузии гликопептидных антибиотиков могут вызвать реакции, похожие на синдром "красного человека", которые включают гиперемию верхней половины тела, крапивницу, зуд и/или сыпь. Прекращение или замедление инфузии может привести к прекращению этих реакций.

Применение антибиотиков может способствовать чрезмерному размножению резистентных микроорганизмов. Если в ходе лечения возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

При лечении пациентов со смешанной грамотрицательной и грамположительной инфекцией необходимо дополнительное применение антибиотиков, активных в отношении соответствующих грамотрицательных микроорганизмов.

Антибиотикоассоциированный колит и псевдомембранозный колит отмечаются при использовании практически всех антибиотиков и могут варьировать по тяжести от легкого до угрожающего жизни. В связи с этим, важно рассматривать такой диагноз у пациентов с резвившейся во время или после применения далбаванцина диареей. В таких случаях необходимо прервать лечение далбаванцином и начать применение общетерапевтических мер совместно с назначением специфического лечения Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Опыт применения далбаванцина в лечении пациентов с некротическим фасциитом, газовой гангреной, гангреной, язвами при синдроме диабетической стопы, периректальным абсцессом, пролежнем или тяжелыми иммунодефицитами ограничен или отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. Возможно развитие головокружения, которое может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

Препарат Сустанон -250 предназначен исключительно для в/м инъекций.

Внимание: в случае болезненной эрекции введение лекарственного препарата следует прекратить.

Медицинское обследование

Концентрация тестостерона должна контролироваться в начале введения и регулярно во время лечения. Врач должен корректировать дозировку индивидуально, чтобы обеспечить концентрацию тестостерона при нормальной функции гонад. Определение концентрации тестостерона должно быть проведено до начала терапии препаратом, а также 1 раз в 3 месяца в течение первого года терапии, далее - 1 раз в год необходимо проводить пальцевое ректальное исследование предстательной железы и определение концентрации ПСА с целью исключения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и субклинического рака предстательной железы.

У пациентов, получающих длительную терапию андрогенами, необходимо регулярно контролировать следующие лабораторные параметры: гемоглобин и гематокрит, показатели функции печени и липидный профиль.

Новообразования

У пациентов с раком грудной железы и метастазами в кости развивается гиперкальциемия или спонтанно (на фоне злокачественного новообразования), или на фоне терапии андрогенами/анаболическими стероидами. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль концентрации кальция в плазме крови. В случае выявления гиперкальциемии введение тестостерона следует прекратить и провести соответствующее лечение. Терапия тестостероном может быть продолжена только после восстановления нормальной концентрации кальция в плазме крови.

Тяжелая степень печеночной, хронической почечной и сердечной недостаточности, ИБС

Лечение тестостероном может вызывать задержку натрия и воды в организме. В случае развития у таких пациентов серьезных осложнений, характеризующихся периферическими отеками, при наличии или отсутствии хронической сердечной недостаточности, требуется прекращение терапии тестостероном.

Артериальная гипертензия

Тестостерон может вызвать повышение АД, поэтому препарат Сустанон -250 следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией.

Нарушение свертываемости крови

Следует проявлять осторожность при применении тестостерона у пациентов с тромбофилией или факторами риска венозной тромбоэмболиии (ВТЭ), поскольку анализ пострегистрационных исследований показал наличие тромбоэмболические осложнений (например, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, тромбоз центральной вены сетчатки глаза (ЦВС)) у этих пациентов на фоне лечения тестостероном. Необходимо тщательно оценить продолжение применения тестостерона даже после первого тромботического события. В случае продолжения терапии следует принять дополнительные меры для минимизации индивидуального риска ВТЭ.

Антикоагулянтная терапия

Андрогены в целом и Сустанон -250 в частности могут усилить антикоагулянтное действие препаратов кумаринового ряда (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").

Эпилепсия и мигрень (или наличие этих состояний в анамнезе)

Применение препарата у пациентов с эпилепсией и мигренью должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением, так как возможно ухудшение течения заболеваний на фоне терапии (задержка жидкости и натрия в организме).

Синдром апноэ во сне

Необходимо соблюдать осторожность при лечении мужчин с синдромом апноэ во сне. Есть данные, что тестостерон может усугублять проявления апноэ во сне. В любом случае доказательства безопасности тестостерона у мужчин с данным состоянием отсутствуют. Необходимо провести надлежащую клиническую оценку и соблюдать осторожность при лечении пациентов с такими факторами риска, как ожирение или хронические заболевания легких.

Дети

У мальчиков в препубертатном периоде необходимо контролировать рост и половое развитие, поскольку андрогены в целом и Сустанон -250 в частности в высоких дозах могут ускорять закрытие эпифизов и половое созревание.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста наблюдается повышенный риск развития гиперплазии или рака предстательной железы. Перед и во время лечения следует проверить состояние предстательной железы и контролировать концентрацию ПСА.

Существует ограниченный опыт в области безопасности и эффективности применения препарата Сустанон -250 у пациентов старше 65 лет. В настоящее время нет консенсуса относительно соответствующих возрасту рекомендованных показателей концентрации тестостерона. Однако следует учитывать, что физиологическая концентрация тестостерона в плазме крови уменьшается с возрастом.

Применение препарата у пациентов с наличием аллергии на арахис или сою противопоказано.

В случае развития нежелательных реакций, связанных с тестостероном, терапию препаратом Сустанон -250 прекращают и возобновляют ее с более низкой дозы препарата.

Влияние тестостерона на результаты допинг-проб у спортсменов

Пациенты, участвующие в соревнованиях, контролируемых Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА), должны изучить положения Всемирного антидопингового кодекса до начала лечения препаратом Сустанон -250, поскольку он может повлиять на результаты допинг-проб. Применение андрогенов, в т.ч и тестостерона, с целью повышения спортивной выносливости сопряжено с серьезными рисками для здоровья и неприемлемо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Сустанон -250 не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие ферменты, могут соответственно снижать или повышать концентрацию тестостерона. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы препарата Сустанон -250.

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении с непрямыми пероральными антикоагулянтами (производными кумарина) тестостерон может усиливать их действие, в связи с чем необходим частый мониторинг протромбинового времени и, при необходимости, снижение дозы антикоагулянтов.

Инсулин и другие гипогликемические препараты

Андрогены могут повышать толерантность к глюкозе и снижать потребность пациента в инсулине или других гипогликемических препаратах, поэтому пациенты с сахарным диабетом должны периодически проводить контроль гликемии на фоне терапии тестостероном, особенно в начале и в конце терапии.

АКТГ, ГКС

Сопутствующее введение АКТГ или ГКС может вызвать усиление периферических отеков, особенно у пациентов с заболеваниями печени, сердца или склонностью к образованию отеков.

Лекарственные средства, индуцирующие ферменты печени

Индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении могут снижать концентрацию тестостерона в плазме крови, что может потребовать коррекции дозы тестостерона.

Лекарственные средства, ингибирующие ферменты печени

Ингибиторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении могут повышать концентрацию тестостерона в плазме крови, что также может потребовать коррекции дозы тестостерона.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Андрогены могут снижать концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что, в свою очередь, приводит к снижению концентрации трийодтиронина (Т4). Концентрация свободного тироксина (Т3) не изменяется. Клинических проявлений дисфункции щитовидной железы не выявлено.

Острая токсичность препарата Сустанон -250 при в/м введении очень низкая. Приапизм у мужчин является симптомом хронической передозировки.

Лечение: в случае развития приапизма лечение препаратом Сустанон -250 следует временно прекратить и после исчезновения указанного симптома возобновить в более низких дозах.