Ксидифон и Хантераза

В качестве средства, регулирующего обмен кальция у взрослых и детей:

• при мочекаменной болезни и других заболеваниях почек;
• при гиперавитаминозе D;
• при гиперпаратиреозе и сопутствующем интерстициальном нефрите;
• для лечения и профилактики остеопороза;
• как средство, предупреждающее развитие остеопении и остеопороза при длительной иммобилизации пациентов с ревматоидным артритом, повышающее массу костной ткани при вторичном остеопорозе.

Для ускорения выведения из организма избытка тяжелых металлов свинца, олова, стронция, кремния и сурьмы.

В комплексной терапии бронхиальной астмы легкого и среднетяжелого течения у взрослых с целью стабилизации мембран иммунокомпетентных клеток.

В комплексной терапии гормонозависимой бронхиальной астмы у взрослых с целью профилактики остеопороза.

Ксидифон принимают внутрь за 30 мин до еды, в виде разведенного до 2% раствора, который получают добавлением к 1 части базового 20% раствора 9 частей дистиллированной или кипяченой воды (например к 50 мл 20% раствора добавляют 450 мл воды), разведенный раствор хранят в холодильнике.

Взрослым и детям старше 10 лет назначают по 300 мг (1 ст. ложке) 2-3 раза/сут.

Детям от 3 до 10 лет - по 200 мг (1 десертной ложке) 2-3 раза/сут.

Детям до 3 лет - из расчета 10 мг/кг массы тела (по 1 ч. ложке) 2-3 раза/сут.

Первичный курс лечения составляет 14 дней. При кристаллурии и наличии конкрементов в почках проводят 5-6 курсов с трехнедельными перерывами в течение 1-2 лет. Для профилактики рецидива образования камней препарат назначают до 2-6 мес.

Для лечения и профилактики остеопороза Ксидифон применяют в дозе 5-7 мг/кг в течение 2-3 мес, через 1-2 мес курсы лечения повторяют.

При трабекулярных остеопорозе и остеопении у больных ревматоидным артритом Ксидифон применяют не менее года из расчета 5-10 мг/кг массы тела в 2 приема. Одновременно рекомендуется употреблять пищу, богатую солями кальция (эквивалентно 500 мл молока), или, если это по каким-либо причинам невозможно, принимать глюконат кальция 1.5 г/сут.

При хронической интоксикации тяжелыми металлами и при проживании в неблагоприятных по тяжелым металлам экологических условиях рекомендуется применение Ксидифона в дозе из расчета 10 мг/кг массы тела по 7-10 дней каждого месяца.

При бронхиальной астме Ксидифон применяют в комплексной терапии у взрослых старше 16 лет в течение не более 30 дней.

Вводят в/в в виде инфузии.

Доза составляет 0.5 мг/кг массы тела 1 раз в неделю.

• гипокальциемия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к препарату.

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе бета в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

Беременность.

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.

Опыт применения препарата у пациентов старше 35 лет отсутствует.

У детей до 38 месяцев нет опыта применения препарата.

Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях отмечается слабительный эффект, при этом суточную дозу нужно разделить на большее число приемов.

Со стороны обмена веществ: при длительном приеме препарата Ксидифон в высоких дозах - гипомагниемия и рахитоподобный эффект, для профилактики рекомендуется назначение магнийсодержащих препаратов в минимальных дозах и периодическое назначение витамина D в терапевтических дозах.

Прочие: возможно - изменение перекисного окисления липидов, которое устраняется приемом 3-5 капель 5% масляного раствора витамина Е 1 раз/сут.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, отит среднего уха, фаринготонзилит; часто – инфекция глаз (ячмень), пневмония (при дозе 1.0 мг/кг).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – крапивница, кожный зуд, дерматит, грибковые поражения туловища; часто – эритематозная сыпь, атопический дерматит, экзема, пятна, грибковые поражения стопы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, ринорея, аллергический ринит; часто – ринит, бронхиальная астма, эпистаксис, продуктивный кашель (при дозе 1.0 мг/кг), остановка дыхательных движений во время сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, гастроэнтерит, энтерит; часто – тошнота, рвота, запор, трещина заднего прохода, поражение аноректальной области, диспепсия, стоматит, заболевание зубов.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (при дозе 1.0 мг/кг).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – баланопостит (при дозе 1.0 мг/кг).

Общие реакции: очень часто – лихорадка; часто – ухудшение общего состояния. Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций. У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен.

Местные реакции: часто – отек в области инфузии.

Препарат, регулирующий кальциевый обмен. Предупреждает чрезмерный выход кальция из костей, тем самым препятствуя остеопорозу, предупреждает патологическую кальцификацию мягких тканей.

Препарат предотвращает кристаллообразование, а также рост и агрегацию кристаллов кальциевых солей в моче. Удерживая ионы кальция в растворенном состоянии, Ксидифон предупреждает рецидивное образование камней, устраняя возможность образования нерастворимых солей кальция (с оксалатами, мукополисахаридами, фосфатами и т.д.), обладает умеренным противовоспалительным действием при интерстициальном нефрите.

Ксидифон, подобно другим комплексообразующим соединениям, обладает свойством ускорять выведение тяжелых металлов - свинца, олова, сурьмы, стронция, магния, кремния. Не нарушает баланса микроэлементов.

Также подтверждена эффективность применения Ксидифона в комплексной терапии бронхиальной астмы. В данном случае механизм действия Ксидифона до конца не изучен. Предполагается, что он изменяет биофизическое состояние мембран иммунокомпетентных клеток, стабилизируя их.

Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы - рекомбинантная человеческая идуронат-2-сульфатаза (рчИДС). рчИДС продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (CHO) (клетка - хозяин: CHO DG44/вектор экспрессии: ID pJK dhfr Or2).

Идурсульфаза бета – это гликопротеин с 525 аминокислотами с молекулярной массой около 78 КДа, который содержит восемь участков аспарагин-связанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин.

В/в введение пациентам с синдромом Хантера идурсульфазы бета обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся гликозаминогликанов (ГАГ).

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма ГАГ - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление ГАГ - гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Всасывание

Всасывается из желудка в течение первых 30 мин после приема.

Метаболизм и выведение

T_1/2 составляет 24 ч, в организме он не метаболизируется и выводится в неизмененном состоянии в основном с мочой.

Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования пациентов с синдромом Хантера.

По результатам анализа кривая зависимости сывороточной концентрации идурсульфазы бета от времени показала кривую кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный T_1/2 составил 7.3-9.1 ч. При дозе 0.5 мг/кг С_max составила 1024.9 нг/мл, а AUC_last - 2724 нг×ч/мл. При дозе 1.0 мг/кг, С_max составила 2045.2 нг/мл, а AUC_last - 7804 нг×ч/мл.

В пределах диапазона дозы 0.5-1.0 мг/кг С_max и AUC_last показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный T_1/2 (t_1/2, z) не показал значительных различий.

Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушения функции почек или печени не влияют на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Не установлено, выделяется ли этидроновая кислота с грудным молоком.

Противопоказано применение при беременности.

Нет данных о применении в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета с грудным молоком. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении приема препарата, содержащего идурсульфазу бета, следует принимать с учетом ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применяют препарат у больных с хроническим энтероколитом.

При применении у пациентов со сниженной функцией почек следует корректировать режим дозирования.

Пациенты, принимающие Ксидифон, должны получать достаточное количество кальция и витамина D.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями дыхательных путей.

У пациентов, получавших идурсульфазу бета, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата, такие как расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отек. Побочные реакции могут быть купированы путем снижения скорости введения препарата, прекращением инфузий или введением антигистаминных средств, ГКС.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличия оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Тяжелые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата.

Возможно усиление описанных выше побочных явлений.