Ксизал и Темозоломид

Симптоматическая терапия аллергических заболеваний и состояний:

• круглогодичный (персистирующий) и сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит и аллергический конъюнктивит (зуд, чиханье, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы, заложенность носа);
• поллиноз (сенная лихорадка);
• крапивница (в т.ч. хроническая идиопатическая крапивница);
• отек Квинке;
• другие аллергические дерматозы, сопровождающиеся зудом и высыпаниями.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией); злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Препарат назначают внутрь во время приема пищи или натощак.

Таблетки принимают, запивая небольшим количеством воды, не разжевывая.

Капли для приема внутрь принимают с помощью чайной ложки. При необходимости дозу препарата можно разбавить в небольшом количестве воды непосредственно перед употреблением.

Взрослые и дети старше 6 лет: суточная доза 5 мг (1 таб. или 20 капель).

Дети в возрасте от 2 до 6 лет: по 1.25 мг (5 капель) 2 раза/сут; суточная доза - 2.5 мг (10 капель).

Поскольку левоцетиризин выводится почками, при назначении препарата пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.

КК можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле.

Для мужчин:

КК (мл/мин)= [140-возраст (годы)] × масса тела (кг)/72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

Для женщин: полученное значение × 0.85

Для пациентов с почечной и печеночной недостаточностью дозирование осуществляется по таблице, приведенной выше.

Пациентам с нарушениями только функции печени коррекции режима дозирования не требуется.

Длительность применения зависит от показаний. Курс лечения поллиноза составляет в среднем 1-6 недель. При хронических заболеваниях (круглогодичный ринит, атопический дерматит) длительность лечения может увеличиваться до 18 месяцев.

• терминальная стадия почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин);
• детский возраст до 6 лет (для таблеток);
• детский возраст до 2 лет (для капель для приема внутрь);
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, особенно у пациентов с галактоземией или тяжелой непереносимостью лактозы (для таблеток);
• повышенная чувствительность к левоцетиризину или производным пиперазина.

С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (требуется коррекция режима дозирования), у пациентов пожилого возраста (при возрастном снижении клубочковой фильтрации).

Повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину; выраженная миелосупрессия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); выраженные нарушения функции почек или печени.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: часто (≥1/10); нечасто (от ≥1/100 до <1/10); редко (от ≥1/1000 до <1/100); очень редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000).

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, утомляемость, сонливость; редко - астения; очень редко - агрессия, возбуждение, судороги, галлюцинации, депрессия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость во рту; редко - боль в животе; очень редко - тошнота, диарея, гепатит, изменение функциональных проб печени.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – миалгия.

Со стороны обмена веществ: очень редко - увеличение массы тела.

Аллергические реакции: очень редко – зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия.

Инфекционные заболевания: кандидоз слизистой оболочки полости рта, Herpes simplex, Herpes zoster, фарингит, раневая инфекция, реактивация инфекций.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, длительная панцитопения, апластическая анемия, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, кровоизлияния, ощущение сердцебиения, повышение АД, кровоизлияние в мозг, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, несахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, алопеция, сыпь, дерматит, сухость кожи, зуд кожи, отек лица, эритема, экзантема, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, нарушения речи, тремор, ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, амнезия, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: боль в глазах, гемианопсия, нарушения зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, диплопия.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха, звон в ушах, боль в ушах, гиперакузия, средний отит, глухота, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, недержание кала, гастроэнтерит, геморрой, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности ГГТ, ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, снижение массы тела, повышение массы тела.

Общие реакции: повышенная утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек), приливы жара к телу, астения, общее недомогание, озноб.

Блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, энантиомер цетиризина, относится к группе конкурентных антагонистов гистамина. Сродство к гистаминовым H₁-рецепторам у левоцетиризина в 2 раза выше, чем у цетиризина.

Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций, а также уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает антиэкссудативным, противозудным действием, практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного эффекта.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.

В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание

Фармакокинетические параметры левоцетиризина меняются линейно и практически не отличаются от фармакокинетики цетиризина. После приема внутрь левоцетирзин быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на степень абсорбции, хотя скорость ее уменьшается. После однократного приема внутрь в терапевтической дозе C_max в плазме крови у взрослых достигается через 0.9 ч и составляет 207 нг/мл, после повторного приема в дозе 5 мг/сут - 308 нг/мл. Биодоступность составляет 100%.

Распределение

C_ss достигается через 2 суток. Связывание левоцетиризина с белками плазмы составляет 90%.
V_d составляет 0.4 л/кг.

Метаболизм

Менее 14% метаболизируется в печени путем N- и O-деалкилирования (в отличие от других блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов, которые метаболизируются в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450) с образованием фармакологически неактивного метаболита. Из-за низкого уровня метаболизма и отсутствия метаболического потенциала взаимодействие левоцетиризина с другими лекарственными препаратами представляется маловероятным.

Выведение

У взрослых составляет 7.9±1.9 ч, общий клиренс – 0.63 мл/мин/кг. Около 85.4% дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 12.9% выводится через кишечник.

Фармакокинетка в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 40 мл/мин) клиренс левоцетиризина уменьшается, а T_1/2 увеличивается (у больных, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%), что требует соответствующего изменения режима дозирования. Менее 10% левоцетиризина удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

У детей младшего возраста T_1/2 укорочен.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум - через 20 мин) после приема однократной дозы. При приеме вместе с пищей наблюдалось снижение С_max на 33% и уменьшение AUC на 9%. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы составляет 10-20%. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Быстро выводится из организма главным образом почками. Через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.

.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось, поэтому Ксизал не следует назначать при беременности.

Левоцетиризин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание на время приема следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено каких-либо прямых или косвенных неблагоприятных эффектов левоцетиризина на развивающийся плод (в т.ч. в постнатальном периоде), течение беременности и родов также не изменялось.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 6 лет (для таблеток); в детском возрасте до 2 лет (для капель для приема внутрь).

Дети старше 6 лет: суточная доза 5 мг (1 таб. или 20 капель).

Дети в возрасте от 2 до 6 лет: по 1.25 мг (5 капель) 2 раза/сут; суточная доза - 2.5 мг (10 капель).

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Пациент должен соблюдать осторожность при приеме препарата и одновременном употреблении алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При объективной оценке способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами достоверно не выявлено каких-либо нежелательных явлений при назначении препарата в рекомендуемой дозе. Тем не менее, в период лечения целесообразно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тошнота и рвота часто связаны с применением темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

При лечении темозоломидом отмечались случаи развития печеночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. В середине цикла лечения необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения темозоломида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Изучение взаимодействия левоцетиризина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

При изучении лекарственного взаимодействия рацемата цетиризина с псевдоэфедрином, циметидином, кетоконазолом, эритромицином, азитромицином, глипизидом и диазепамом клинически значимого нежелательного взаимодействия не выявлено.

При одновременном применении с теофиллином (400 мг/сут) общий клиренс цетиризина снижается на 16%, фармакокинетические параметры теофиллина не меняются.

В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с этанолом или лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя.

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.

Симптомы: сонливость (у взрослых), возбуждение и беспокойство, сменяющиеся сонливостью (у детей).

Лечение: сразу после приема препарата провести промывание желудка или вызвать искусственную рвоту. Рекомендуется назначение активированного угля, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.