Ксолар и Релпакс

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

• купирование приступов мигрени с аурой и без ауры.

Вводят п/к. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели соответствии со схемой лечения. Дозу следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

При появлении мигренозной головной боли Релпакс следует принимать как можно раньше, однако препарат эффективен и на более поздней стадии приступа мигрени.

Для взрослых пациентов (в возрасте 18-65 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг.

Если мигренозная головная боль купируется, однако затем возобновляется в течение 24 ч, то Релпакс можно назначить повторно в той же дозе. Если необходима вторая доза, ее следует принимать не ранее чем через 2 ч после первой дозы.

Если первая доза препарата Релпакс не приводит к уменьшению головной боли в течение 2 ч, то для купирования того же приступа не следует принимать вторую дозу, т.к. в клинических исследованиях эффективность такого лечения не доказана. При этом пациенты, у которых не удалось купировать приступ, могут дать эффективный клинический ответ при следующем приступе.

Если прием препарата в дозе 40 мг не позволяет добиться адекватного эффекта, то при последующих приступах мигрени может быть эффективной доза 80 мг.

Суточная доза не должна превышать 160 мг.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к омализумабу; пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.

• повышенная чувствительность к элетриптану или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности применения препарата в этой возрастной группе ограничены);
• одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

Как и у других агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина I типа (5-HT₁) противопоказания к применению элетриптана обоснованы его фармакодинамическими свойствами:

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• спазм коронарных артерий, ИБС (стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденная бессимптомная ишемия миокарда) или подозрение на ее наличие);
• аритмии;
• сердечная недостаточность;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе;
• совместное применение с другими агонистами 5-HT₁-рецепторов;
• в течение 24 ч до или после приема элетриптана нельзя применять эрготамин или производные эрготамина, в т.ч. метисергид (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Релпакс не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат.

С осторожностью

• при одновременном применении элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), необходимо соблюдать осторожность, т.к. в отдельных случаях имелись сообщения о развитии серотонинового синдрома при одновременном приеме элетриптана и других серотонинергических препаратов;
• применение препарата в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушением функции почек (т.к. у таких пациентов эффект элетриптана на артериальное давление усиливается).

Определение категорий частоты развития нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей; редко – паразитарные инвазии.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу; частота неизвестна - анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения омализумаба), сывороточная болезнь (может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию), аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головная боль в области придаточных пазух носа; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия, "приливы". В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение омализумабом, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, аллергический бронхоспазм; редко – отек гортани.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, диспепсические явления. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет часто - боль в верхнем отделе живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна – тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль; частота неизвестна – отечность суставов.

Общие реакции: часто – повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – повышение температуры тела.

Местные реакции: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность, кровотечение, крапивница.

В целом Релпакс переносится хорошо. Обычно побочные эффекты носят преходящий характер, слабо или умеренно выражены и проходят самостоятельно без дополнительного лечения. Частота побочных реакций у пациентов, принимающих препарат 2 раза в течение 24 ч в одной и той же дозе для купирования приступа, подобны таковым у пациентов, принимающих препарат однократно. Основные побочные эффекты, зарегистрированные при лечении препаратом Релпакс , типичны для всего класса агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, в т.ч. препарата Релпакс , сообщалось о случаях серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, в некоторых случаях с летальным исходом. Данные реакции отмечались крайне редко и наблюдались преимущественно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

У пациентов, принимающих Релпакс в терапевтических дозах, наблюдались следующие побочные реакции (с частотой ≥1%, по сравнению с плацебо). Эти явления были распределены по следующим категориям в соответствии с частотой: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000 до 1/1000).

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, ощущение "стеснения" в горле; нечасто - одышка, зевота; редко - инфекции дыхательных путей, бронхоспазм, изменение тембра голоса.

Со стороны лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Психические нарушения: нечасто - нарушение мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница; редко - эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль, головокружение, ощущение "покалывания" или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения; нечасто - тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, боль в глазах, светобоязнь и нарушение слезоотделения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - стенокардия, повышение АД, брадикардия, шок.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - диарея, глоссит; редко - запор, эзофагит, отек языка, отрыжка.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гипербилирубинемия, повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение; нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - кожные заболевания, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в мышцах; нечасто - боль в суставах, артроз и боль в костях; редко - артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко - боль в молочных железах, меноррагия.

Общие нарушения: часто - ощущение тепла или "приливы" жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления); нечасто - общая слабость, отечность лица, жажда, периферические отеки.

Побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: редко - обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Со стороны пищеварительной системы: как и при применении некоторых других агонистов серотониновых 5-HT_1B/1D-рецепторов, были получены редкие сообщения об ишемическом колите, рвоте.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК; селективно связывается с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

При применении омализумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. При применении омализумаба в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции.

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается. Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

Элетриптан является представителем группы селективных агонистов серотониновых сосудистых 5-НТ_1B- и нейрональных 5-НТ_1D-рецепторов. Элетриптан обладает также высоким сродством к серотониновым 5-HT_1F-рецепторам и оказывает умеренное действие на серотониновые 5-НТ_1A-, 5-НТ_2B-, 5-НТ_1E- и 5-НТ₇-рецепторы.

По сравнению с суматриптаном, элетриптан проявляет значительно большую селективность в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в сонных артериях, чем в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в коронарных и бедренных артериях. Способность элетриптана суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующее действие в отношении нейрогенного воспаления может обусловливать его противомигренозную активность.

После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, C_max достигается в среднем через 7-8 дней.

При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон.

После п/к введения кажущийся V_d составлял 78±32 мл/кг. Распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. T_1/2 омализумаба из плазмы составляет в среднем 24-26 дней, кажущийся клиренс при C_ss в среднем составлял 2.4-3 мл/кг/сут.

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Всасывание

После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет около 81%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь у мужчин и женщин составляет около 50%. Т_max после приема внутрь в плазме крови в среднем составляло 1.5 ч. В диапазоне терапевтических доз (20-80 мг) фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью.

C_max элетриптана в плазме крови и AUC увеличивались примерно на 20-30% при приеме препарата после употребления жирной пищи. При приеме внутрь во время приступа мигрени AUC уменьшалась примерно на 30%, Т_max в плазме крови увеличивалось до 2.8 ч.

При регулярном применении (по 20 мг 3 раза/сут) в течение 5-7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении в более высоких дозах (40 мг 3 раза/сут и 80 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней кумуляция элетриптана превышала ожидаемую (примерно на 40%).

Распределение

V_d элетриптана при в/в введении составляет 138 л, что указывает на хорошее распределение в ткани. Элетриптан умеренно связывается с белками (примерно на 85%).

Метаболизм

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что первичный метаболизм элетриптана происходит под действием изофермента CYP3A4 в печени. Этот факт подтверждается повышением концентраций элетриптана в плазме крови при одновременном применении эритромицина, который является мощным селективным ингибитором CYP3A4. Исследования in vitro демонстрируют также небольшое участие CYP2D6 в метаболизме элетриптана, хотя в клинических исследованиях не выявлено клинического эффекта полиморфизма этого фермента на фармакокинетические параметры элетриптана.

Идентифицировано два основных циркулирующих метаболита, доля которых составляет значительную часть общей радиоактивности плазмы крови после введения элетриптана, меченного изотопом углерода ¹⁴С. В экспериментах in vitro метаболит, образующийся в результате N-окисления, не обладал активностью, в то время как метаболит, образующийся в результате N-деметилирования, по активности был сопоставим с элетриптаном. Третий компонент радиоактивной плазмы не идентифицирован. Полагают, что он представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также выводятся почками и через кишечник.

Концентрация активного N-деметилированного метаболита в плазме крови составляет всего 10-20% от концентрации элетриптана и, соответственно, не вносит значительного вклада в его терапевтический эффект.

Выведение

Общий клиренс элетриптана из плазмы крови после в/в введения составляет в среднем 36 л/ч, а T_1/2 - примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь равен примерно 3.9 л/ч. Доля внепочечного клиренса составляет примерно 90% от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится, главным образом, в виде метаболитов почками и через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты мета-анализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови.

У людей пожилого возраста (65-93 года) выявлено небольшое и статистически незначимое снижение (на 16%) клиренса элетриптана и статистически значимое увеличение T_1/2 (примерно с 4.4 до 5.7 ч) по сравнению с таковыми у молодых людей. Эффект элетриптана на АД у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста.

У пациентов с нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) выявлено статистически значимое увеличение AUC (на 34%) и T_1/2, а также небольшое увеличение C_max (на 18%), однако эти небольшие изменения не считаются клинически незначимыми.

У пациентов с легким (КК 61-89 мл/мин), умеренным (КК 31-60 мл/мин) и выраженным (КК <30 мл/мин) нарушением функции почек не выявлено статистически значимых изменений фармакокинетики элетриптана или связывания его с белками плазмы крови.

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Следует учитывать, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому омализумаб не следует применять в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения омализумаба грудное вскармливание следует прекратить.

Опыта клинического применения Релпакса у беременных женщин нет. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия. Релпакс следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Релпакс выводится с грудным молоком у женщин. При однократном приеме препарата Релпакс в дозе 80 мг выведение с грудным молоком в течение 24 ч составило в среднем 0.02% от принятой дозы. Риск воздействия препарата на новорожденного можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 ч после приема элетриптана.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах). При применении омализумаба, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.

Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

В редких случаях наблюдается образование антител к омализумабу.

У пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс), для лечения которых обычно применяют терапию системными ГКС.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические лекарственные препараты, в т.ч. омализумаб, могут проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС.

Врачу следует проявлять настороженность к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения течения легочных симптомов, патологии придаточных пазух носа, осложнений со стороны сердца и/или нефропатии у таких пациентов.

В случае развития вышеуказанных нарушений тяжелой степени со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.

У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в т.ч. омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, что является проявлением отсроченных аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.

Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с омализумабом, снижают постепенно под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Не рекомендуется применение препарата Релпакс в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как ритонавир, индинавир и нелфинавир (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Кроме того, Релпакс не следует принимать в течение 72 ч после завершения приема ингибиторов изофермента CYP3A4.

Как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, Релпакс следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнения. Релпакс , как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, не следует назначать для лечения атипичных головных болей, которые могут быть связаны с серьезными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть вредным.

На фоне применения агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом. В нескольких случаях цереброваскулярное нарушение было основным заболеванием и агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов применяли некорректно, трактовав симптомы, как признаки мигрени. Следует учитывать, что у пациентов с мигренью может быть повышен риск цереброваскулярных осложнений (например, инсульта, кровоизлияния и транзиторной ишемической атаки).

При одновременном применении элетриптана и СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) возможно развитие потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие"). Данный синдром может проявляться следующими симптомами: нарушение психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания АД, гипертермия), нарушение функции нейромышечной системы (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы нарушения функции пищеварительной системы (например, тошнота, рвота, диарея).

Не рекомендуется применять препарат Релпакс у пациентов с факторами риска развития ИБС (например, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в состоянии хирургической или физиологической менопаузы или мужчины в возрасте старше 40 лет) до тех пор, пока не будет проведено тщательное обследование системы кровообращения и не будет исключено сердечно-сосудистое заболевание. Чувствительность методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы достаточно мала. В связи с этим, если в анамнезе пациента, на ЭКГ или при проведении других диагностических процедур обнаруживались признаки, характерные для артериального вазоспазма или ишемии миокарда, применять элетриптан не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но у которых оценка состояния сердечно-сосудистой системы показала удовлетворительный результат, рекомендуется первую дозу элетриптана принимать под наблюдением врача, кроме пациентов, которые ранее получали элетриптан. Т.к. ишемия миокарда может возникнуть в отсутствии клинических симптомов, следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ сразу после приема препарата Релпакс .

Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как описано выше, получающие элетриптан длительно, но с перерывами, должны периодически проходить обследование сердечно-сосудистой системы, поскольку они продолжают терапию элетриптаном.

Систематическое следование вышеизложенным рекомендациям приводит к снижению случаев, когда пациенты с недиагностируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями получают терапию элетриптаном.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов сообщалось о случаях тяжелых нарушений сердечной функции, в т.ч. инфаркте миокарда, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма и летальных исходах, развивавшихся в первые несколько часов после приема препарата. Учитывая широту применения агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов у пациентов с мигренью, частота возникновения данных реакций крайне низка.

Во время проведения клинических исследований были получены следующие сообщения. Среди пациентов, у которых проводили диагностическую коронарную ангиографию, у одного пациента, получающего элетриптан в/в (C_max 127 нг/мл, что эквивалентно 60 мг элетриптана для приема внутрь) со стенокардией в анамнезе, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией, возникло чувство стеснения в грудной клетке, а также был выявлен эпизод коронарного ангиоспазма (подтвержденный ангиографией) без изменений на ЭКГ, характерных для ишемии. Кроме того, сообщалось об одном случае развития фибрилляции предсердий у пациента с таким же нарушением ритма в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, некоторые из которых с летальным исходом. В очень редких случаях данные осложнения возникали в отсутствии каких-либо признаков сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, учитывая трудность контроля сообщений, полученных в постмаркетинговом периоде, невозможно окончательно определить взаимосвязь данных случаев с приемом элетриптана.

Релпакс не следует назначать без предварительного обследования больным, у которых вероятно наличие сердечно-сосудистых заболеваний или повышен риск их развития (см. раздел "Противопоказания"). Системного изучения элетриптана у больных с сердечной недостаточностью не проводилось. Применение элетриптана, как и других агонистов серотониновых 5НТ₁-рецепторов, у этих пациентов не рекомендуется.

Релпакс эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Релпакс , принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли.

В клинических исследованиях установлено, что Релпакс является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа.

Релпакс не следует принимать профилактически.

При применении препарата Релпакс в терапевтических дозах 60 мг и более регистрировали незначительное преходящее повышение АД. АД повышалось чаще у пациентов с нарушением функции почек (максимально систолическое давление повышалось на 14-17 мм рт.ст., а диастолическое на 14-21 мм рт.ст. от исходного уровня и на 3-4 мм рт.ст. выше, чем у здоровых добровольцев) и пожилых людей.

Следует учитывать, что неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям. Случаи чрезмерного применения любых триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых больных мигрень или прием агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов, включая элетриптан, могут сопровождаться сонливостью или головокружением. При выполнении задач, требующих повышенного внимания, таких как вождение автомобиля и работа со сложной техникой, следует проявлять осторожность во время приступов мигрени и после приема препарата Релпакс .

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику элетриптана

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, C_max элетриптана увеличивалась в 2 и 2.7 раза, соответственно, а AUC элетриптана – в 3.6 и 5.9 раза, соответственно. При этом Т_1/2 элетриптана увеличивался с 4.6 ч до 7.1 ч при применении эритромицина и с 4.8 ч до 8.3 ч - при применении кетоконазола (см. раздел "Фармакокинетика"). Таким образом, Релпакс не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавиром, индинавиром и нелфинавиром).

Взаимодействие препарата Релпакс с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственного взаимодействия пока не доступны (за исключением пропранолола, см. ниже).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что следующие лекарственные препараты вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана: бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты и блокаторы кальциевых каналов.

Поскольку элетриптан не является субстратом МАО, фармакокинетическое взаимодействие препарата Релпакс и ингибиторов МАО маловероятно, и специальные исследования их взаимодействия не проводились.

При одновременном применении пропранолола в дозе 160 мг, верапамила в дозе 480 мг или флуконазола в дозе 100 мг C_max элетриптана увеличивалась в 1.1, 2.2 и 1.4 раза, а AUC – в 1.3, 2.7 и 2.0 раза, соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, т.к. они не сопровождались повышением АД или увеличением частоты нежелательных явлений по сравнению с применением одного элетриптана.

Прием кофеина/эрготамина внутрь через 1 ч и 2 ч после приема препарата Релпакс приводит к небольшому, но аддитивному повышению АД, которое можно было предсказать на основании фармакологических свойств этих препаратов. В связи с этим препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства, в частности, дигидроэрготамин, не следует назначать в течение 24 ч после приема препарата Релпакс . Напротив, Релпакс можно назначать не ранее чем через 24 ч после приема эрготаминосодержащих препаратов.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) препарата на систему цитохрома Р450.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами

Одновременное применение агонистов 5-НТ-рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), может повысить риск развития серотонинового синдрома. В случае клинической необходимости одновременного применения элетриптана и серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата.

Симптомы: возможно развитие артериальной гипертензии или других нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Поскольку T_1/2 элетриптана составляет около 4 ч, в случае передозировки препарата следует контролировать состояние пациентов в течение, по крайней мере, в течение 20 ч или до исчезновения клинических симптомов передозировки. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию элетриптана в плазме неизвестно.