Ксолар и Талценна

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Вводят п/к. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели соответствии со схемой лечения. Дозу следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.

Пациенты для лечения рака молочной железы талазопарибом должны быть отобраны на основании подтвержденного наличия герминальных мутаций в генах BRCA, определенных с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт проведения подобных исследований.

Пациенты с мутациями в генах BRCA должны пройти генетическое консультирование в соответствии с локальными рекомендациями.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза - 1 мг 1 раз/сут. Лечение проводится до прогрессирования заболевания либо развития неприемлемой токсичности.

Повышенная чувствительность к омализумабу; пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.

Повышенная чувствительность к талазопарибу, нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; необходимость проведения гемодиализа; дети и подростки в возрасте до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир. саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил), сильных индукторов P-гликопротеина, ингибиторов BCRP (включая куркумин и циклоспорин) во время терапии талазопарибом.

Определение категорий частоты развития нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей; редко – паразитарные инвазии.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу; частота неизвестна - анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения омализумаба), сывороточная болезнь (может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию), аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головная боль в области придаточных пазух носа; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия, "приливы". В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение омализумабом, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, аллергический бронхоспазм; редко – отек гортани.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, диспепсические явления. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет часто - боль в верхнем отделе живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна – тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль; частота неизвестна – отечность суставов.

Общие реакции: часто – повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – повышение температуры тела.

Местные реакции: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность, кровотечение, крапивница.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто -
лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; часто - стоматит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК; селективно связывается с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

При применении омализумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. При применении омализумаба в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции.

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается. Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

Противоопухолевое средство. Талазопариб является мощным ингибитором ферментов семейства поли-(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP) - PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARPи формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и, в конечном счете, вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня γН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена BRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень γН2АХ и апоптоз клеток опухоли.

После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, C_max достигается в среднем через 7-8 дней.

При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон.

После п/к введения кажущийся V_d составлял 78±32 мл/кг. Распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. T_1/2 омализумаба из плазмы составляет в среднем 24-26 дней, кажущийся клиренс при C_ss в среднем составлял 2.4-3 мл/кг/сут.

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 мкг до 2 мг после ежедневного приема нескольких доз. После многократного ежедневного приема 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое AUC и C_max талазопариба в плазме крови и C_ss^max находились в диапазоне от 126 (107) нг×ч/мл до 208 (37) нг×ч/мл и от 11 (90) нг/мл до 19 (27) нг/мл соответственно. После многократного ежедневного приема C_ss в плазме достигалась в течение 2-3 недель. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приема внутрь в дозе 1 мг 1 раз/сут находилась в диапазоне от 2.3 до 5.2. Талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и BCRP.

После приема талазопариба внутрь медиана времени до достижения C_max составляла, как правило, от 1 до 2 часов после приема препарата. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69%. Прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. Популяционный средний кажущийся объем распределения талазопариба (V_ss/F) составлял 420 л. Связывание с белками составляет приблизительно 74% в диапазоне концентраций от 0.01 мкМ до 1 мкМ. Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь [¹⁴С] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим соединением, которое являлось производным препарата. В моче и кале не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10 % введенной дозы.

Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-гликопротеин участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный T_1/2 талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) ч, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6.5 (31%) л/ч. У 6 пациенток с распространенными солидными опухолями, получивших однократную дозу [¹⁴С] талазопариба перорально, в среднем 69% (±8.6%) и 20% (± 5.5) от всей введено радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно. Выделение неизмененного талазопариба почками являлось основным путем выведения, составляя 55% от введенной дозы, тогда как количество неизмененного талазопариба, выделенного с через кишечник, составляло 14%.

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Следует учитывать, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому омализумаб не следует применять в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения омализумаба грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах). При применении омализумаба, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.

Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

В редких случаях наблюдается образование антител к омализумабу.

У пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс), для лечения которых обычно применяют терапию системными ГКС.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические лекарственные препараты, в т.ч. омализумаб, могут проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС.

Врачу следует проявлять настороженность к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения течения легочных симптомов, патологии придаточных пазух носа, осложнений со стороны сердца и/или нефропатии у таких пациентов.

В случае развития вышеуказанных нарушений тяжелой степени со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.

У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в т.ч. омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, что является проявлением отсроченных аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.

Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с омализумабом, снижают постепенно под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (<1 степени), вызванных проводимой ранее терапией.

Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с анемией, лейкопенией/нейтропенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы. Может потребоваться поддерживающая терапия, которая может включать трансфузии крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.

Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0.3%) пациентов с солидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтвержден, прием талазопариба следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Талазопариб является субстратом для трансмембранных транспортеров лекарственных препаратов P-гликопротеина и BCRP и выводится в основном посредством почечного клиренса в неизмененном виде.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема ингибитора P-гликопротеина итраконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут и однократного приема талазопариба в дозе 0.5 мг наблюдалось увеличение AUC_inf и C_max талазопариба приблизительно на 56% и 40%, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0.5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-гликопротеина повышает экспозицию талазопариба на 45% по сравнению с применением только талазопариба. Одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-гликопротеина избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема индуктора P-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг и однократного приема талазопариба в дозе 1 мг наблюдалось увеличение C_max талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUC_inf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-гликопротеина рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействий между лекарственными средствами. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако влияние других индукторов P-гликопротеина на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-гликопротеина (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.

При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов BCRP избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или других снижающих уровень кислотности препаратов, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.