Ксорим и Окревус

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч.:

• инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов: острый и хронический бронхит, пневмония, абсцесс легкого, послеоперационные инфекционные заболевания органов грудной клетки, средний отит, синусит, тонзиллит и фарингит;
• инфекции мочевыводящих путей: острый и хронический пиелонефрит, цистит и асимптоматическая бактериурия;
• гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей: целлюлит, рожа, раневая инфекция, пиодермия, импетиго, фурункулез, эризипелоид;
• инфекции костей и суставов: остеомиелит и септический артрит;
• инфекции органов малого таза;
• септицемия, менингит, перитонит;
• болезнь Лайма (боррелиоз);

Профилактика инфекций после хирургических вмешательств.

Рецидивирующие формы рассеянного склероза или первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

В/м, в/в (струйно, капельно).

Дозы для взрослых:

0.75 г 3 раза в день. В случаях более тяжелого течения инфекции, дозу можно увеличить до 1.5 г 3 раза в день.

При необходимости интервал между введениями может быть сокращен до 6 ч (суточная доза от 3 до 6 г).

Лечение продолжают в течение 48-72 ч после исчезновения симптомов заболевания.

Дозы для детей старше 3 месяцев

от 30 до 100 мг/кг/сут в три-четыре введения. При большинстве инфекций используется доза 60 мг/кг/сут.

Дозы для новорожденных и детей младше 3 месяцев

30 мг/кг/сут в 2-3 введения.

Гонорея (для взрослых)

1.5 г однократно (две дозы по 750 мг в/м в разные области, например, в обе ягодичные мышцы).

Менингит:

Взрослые: 3 г в/в каждые 8 ч.

Детям младшего и старшего возраста: 150-250 мг/кг/сут в/в в 3-4 введения.

Новорожденные: начальная доза составляет 100 мг/кг/сут в/в в 2-3 введения.

Профилактика послеоперационных осложнений

При проведении абдоминальных, ортопедических операций и операций на органах малого таза обычная доза составляет 1.5 г в/в при вводном наркозе. Возможно дополнительное введение двух доз по 0.75 г в/м через 8 и 16 ч после операции. При операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах обычная доза составляет 1.5 г в/в при вводном наркозе, после чего в течение следующих 24-48 ч вводится по 0.75 г в/м три раза в сут.

При операциях по полной замене сустава, прежде чем смешать цементный полимер метил метакрилат с жидким мономером, в каждую его упаковку можно добавить 1.5 г порошка Ксорим.

Пневмония

в/м или в/в. по 1.5 г 2-3 раза в сут, 7-10 дней.

Обострение хронического бронхита

в/м или в/в, по 0.75 г 2-3 раза в сут, 5-10 дней.

Режим дозирования при нарушении функции почек:

У пациентов с клиренсом креатинина выше 20 мл/мин нет необходимости снижать стандартную дозу препарата (750 мг-1.5 г 3 раза в сут).

Режим дозирования при нарушении функции почек у детей корректируется в соответствии с рекомендациями для взрослых.

Пациентам, находящимся на непрерывном гемодиализе с использованием артериовенозного шунта или на гемофильтрации высокой скорости в отделениях интенсивной терапии, назначают 750 мг 2 раза в сут; для пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, назначают дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

Пациентам, находящимся на гемодиализе необходима дополнительная доза 0.75 г Ксорима в конце каждой процедуры диализа.

Правила приготовления растворов

Ксорим 0.75 г: для приготовления раствора для в/м введения

добавить 3 мл воды для иньекций во флакон; осторожно встряхивать до получения суспензии.

Ксорим 1,5 г не предназначен для внутримышечного введения.

Ксорим 0.75 г и 1.5 г: для приготовления раствора для в/в введения

добавить не менее 6 мл растворителя (вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы) во флаконы по 0.75 г и не менее 15 мл во флаконы по 1.5 г; осторожно встряхивать до получения прозрачного раствора.

Ксорим 1.5 г: для приготовления раствора для инфузий

добавить во флакон 50 мл растворителя (вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы); осторожно встряхивать до получения прозрачного раствора.

Содержание и концентрации Ксорима, применяемого в форме раствора, приведены в таблице ниже.

Вводят в/в в виде инфузии.

Для профилактики инфузионных реакций проводится премедикация.

Начальную дозу вводят в виде двух отдельных в/в инфузий: при первой инфузии вводят 300 мг, затем через 2 недели вводят еще 300 мг. Все последующие дозы вводят в виде однократной в/в инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев. Первую из последующих доз следует вводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы.

Снижение дозы окрелизумаба не рекомендуется.

При возникновении инфузионной реакции во время любой инфузии окрелизумаба необходимо следовать специальным рекомендациям по коррекции инфузии.

• гиперчувствительность к цефуроксиму или другим цефалоспоринам, пенициллинам, карбапенемам.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность, период новорожденности, недоношенность, кровотечения и заболевания желудочно-кишечного тракта (в т.ч. в анамнезе, неспецифический язвенный колит), ослабленные и истощенные пациенты, беременность.

Активный гепатит В, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении окрелизумаба в анамнезе, повышенная чувствительность к окрелизумабу.

Частота возникновения побочных эффектов характеризуется как очень часто (>10%), часто (>1% <10%), иногда (>0.1% <1%), редкие (>0.01% < 0.1%) и очень редкие (< 0.01%).

Со стороны органов кроветворения: снижение уровня гемоглобина, эозинофилия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения;очень редкие - гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: озноб, кожный зуд, сыпь, крапивница; редко - сывороточная болезнь, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, лекарственная лихорадка;очень редко - бронхоспазм, анафилактический шок, васкулит.

Со стороны центральной нервной системы: иногда- головная боль, головокружение; очень редкие - возбужденное состояние, нервозность, спутанность сознания, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, спазмы и боль в животе, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; иногда - транзиторное повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и ЛДГ, гипербилирубинемия;редко - псевдомембранозный колит;очень редко - желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, повышение показателей креатинина и мочевины в сыворотке крови, особенно у больных с нарушением функции почек; иногда - нарушение функции почек, острый интерстициальный нефрит.

Прочие: кандидоз, суперинфекция, снижение слуха, зуд в промежности, вагинит.

Местные реакции: при в/м введении - раздражение, инфильтрат и болезненность в месте введения, при в/в введении - флебит.

Лабораторные показатели: ложноположительная реакция Кумбса (может влиять на результаты тестов перекрестной совместимости крови).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп; часто - синусит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей, вирусная инфекция, опоясывающий лишай.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, катаральные явления.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Общие реакции: очень часто - инфузионные реакции

Со стороны лабораторных показателей: снижение общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижения уровня IgM (при этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось); в большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии было транзиторным, отмечалось однократно в ходе терапии, более не повторялось и характеризовалось 1-й или 2-й степени тяжести. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения. Действует бактерицидно (нарушает синтез клеточной стенки бактерий). Обладает широким спектром противомикробного действия.

Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Аэробы, грамположительные:

Staphylococcus spp. (чувствительные к метициллину), в том числе Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus группы В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus mitis(группы viridans) (и другие бета-гемолитические стрептококки), большинство Clostridium spp.

Аэробы, грамотрицательные:

Escherichia coli, Haemophilus influenzae, включая штаммы, резистентные к ампициллину; Haemophilus parainfluenzae, включая штаммы, резистентные к ампициллину; Klebsiella spp.; Moraxella catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу; Proteus mirabilis; Providencia spp. в том числе Providencia rettgeri; Neisseria meningitidis; Salmonella spp.; Borrelia burgdorferi; Bordetella pertussis; Shigellae spp.

Анаэробы:

Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp, Fusobacterium spp..

Умеренно чувствительные микроорганизмы:

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Morganella morganii.

Резистентные

Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp., Serratia spp., Legionella spp., Staphylococcus spp. (устойчивыекметициллину); Mycobacterium spp; Acinetobacter calcoaceticus; Campylobacter spp.

Средство для лечения рассеянного склероза. Окрелизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе, точно не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.

В результате клинических исследований было установлено, что окрелизумаб снижает среднегодовую частоту рецидивов, а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии, замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы по сравнению с плацебо.

При анализе на иммуногенность антитерапевтические антитела определялись приблизительно у 1% пациентов, из них нейтрализующие антитела определялись в единичных случаях. Оценить влияние возникших во время лечения антитерапевтических антител на профиль безопасности и эффективности терапии не представлялось возможным из-за низкой частоты встречаемости указанных антител к окрелизумабу.

После в/м инъекции 0.75 г C_max в плазме 27 мкг/мл достигается через 45 мин, причем через 8 ч после введения препарат присутствует в плазме в определяемых концентрациях.

При в/в введении 0.75 и 1.5 г C_max в плазме достигается через 15 мин и составляет 50 и 100 мкг/мл соответственно. Терапевтическая концентрация сохраняется 5.3 и 8 ч соответственно.

Цефуроксим хорошо распределяется по органам и тканям организма; терапевтические концентрации определяются в плевральной жидкости, мокроте, костной ткани, мягких тканях, синовиальной и внутриглазной жидкостях.

При менингите проникает через гематоэнцефалический барьер.

Около 50% цефуроксима связывается с белками плазмы. Препарат проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Цефуроксим не подвергается метаболизму.

Период полувыведения из плазмы составляет около 70 мин; у больных с нарушениями функции почек и новорожденных период полувыведения из плазмы увеличивается до 2-2.5 часов.

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальциевой секреции. В течение 24 ч после парентерального введения цефуроксим почти полностью (85-90%) выводится почками в неизмененном виде, причем большая часть препарата - за первые 6 ч, незначительное количество выводится с желчью.

Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при рассеянном склерозе описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием фармакокинетических параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgG1. Суммарные значения AUC в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) окрелизумаба. Значение площади AUC после 4 введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл×сут. Средняя C_max составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (две отдельные в/в инфузии по 300 мг с 2-недельным интервалом).

Рассчитанное значение центрального V_d составило 2.78 л. Рассчитанные значения периферического V_d и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут соответственно.

Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0.0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при T_1/2 33 недели. Терминальный T_1/2 составил 26 дней.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности цефуроксима при беременности не проводилось.

Применение цефуроксима при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефуроксим выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефуроксима.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе на пенициллины, возможно развитие гиперчувствительности к цефалоспориновым антибиотикам. В процессе лечения необходим контроль функции почек, особенно у больных, получающих препарат в высоких дозах. Лечение продолжают в течение 48-72 ч после исчезновения симптомов, в случае инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения - не менее 7-10 дней. При лечении больных необходимо учитывать риск развития псевдомембранозного колита. При развитии колита применение препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Во время лечения возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу. У пациентов, получающих цефуроксим, при определении концентрации глюкозы в крови рекомендуют использовать тесты с глюкозооксидазой или гексокиназой.

С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA), на фоне иммунизации живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при нарушении функции почек средней и тяжелой степени тяжести.

При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.

Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто - во время первого введения окрелизумаба. Инфузионные реакции могут развиться в течение 24 ч после инфузии.

Симптомами инфузионных реакций могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение АД, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия. В связи с возможным снижением АД следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч до начала и на протяжении каждой инфузии.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов инфузионных реакций, как минимум, в течение 1 ч после завершения инфузии. Врач должен предупредить пациента о том, что развитие инфузионных реакций возможно в течение 24 ч после инфузии.

При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузию следует немедленно прекратить. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя.

После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение.

У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции.

Одновременное назначение "петлевых" диуретиков замедляет канальцевую секрецию, снижает почечный клиренс, повышает концентрацию в плазме и увеличивает период полувыведения цефуроксима.

При одновременном применении с аминогликозидами и диуретиками повышается риск возникновения нефротоксических эффектов.

Фармацевтически совместим с водными растворами, содержащими до 1% лидокаина гидрохлорида, 0.9% раствором натрия хлорида, 5 и 10% раствором декстрозы, 0.18% раствором натрия хлорида и 4% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором Хартмана, раствором натрия лактата, гепарином (10 ЕД/мл и 50 ЕД/мл) в 0.9% растворе натрия хлорида. Фармацевтически не совместим с аминогликозидами, раствором натрия гидрокарбоната.

При одновременном применении окрелизумаба и иммуносупрессирующей и иммуномодулирующей терапии, включая ГКС в иммуносупрессирующих дозах, ожидается увеличение риска иммуносупрессии. Таким образом, необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему.

При переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию окрелизумабом необходимо учитывать длительность и механизм действия данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему.

Симптомы: повышение возбудимости коры головного мозга с развитием судорог.

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ или перитонеальный диализ.