Ксоспата и Перитол

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с мутациями FLT3 - в качестве монотерапии.

• острая и хроническая крапивница, сывороточная болезнь, сенная лихорадка, вазомоторный ринит;
• токсидермия, зуд, экзема, экзематозный дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит, ангионевротический отек, укусы насекомых;
• нейродермит;
• головные боли сосудистой этиологии (мигрень, гистаминовая головная боль);
• анорексия различного происхождения (нервная анорексия, идиопатическая анорексия) и состояния истощения (постинфекционное состояние, реконвалесценция, хронические заболевания).

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS3 (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Принимают в дозе 120 мг 1 раз/сут.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании в применяемой дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) 1 раз/сут.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень КФК, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

ЭКГ исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTсF>500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба.

При развитии токсических эффектов коррекция дозы гилтеритиниба по специальной схеме.

Принимая во внимание седативное действие, характерное для начала лечения, первую дозу Перитола рекомендуют принимать после ужина.

Детям в возрасте от 6 до 24 месяцев Перитол назначают в дозе 0.4 мг/кг массы тела в сутки.

Для детей в возрасте от 2 до 6 лет суточная доза составляет 6 мг/сут (3 раза по 5 мл сиропа), максимальная суточная доза 8 мг.

Детям, страдающим анорексией, назначают от 6-8 мг/сут.

Детям в возрасте от 7 до 14 лет Перитол назначают в дозе 12 мг/сут (3 раза/сут по 10 мл сиропа).

Взрослым обычная суточная доза Перитола для взрослых составляет 12 мг (3 раза/сут по 10 мл сиропа).

Максимальная суточная доза для взрослых может составлять 32 мг (80 мл сиропа).

Для лечения хронической крапивницы назначают 6 мг/сут (по 5 мл сиропа 3 раза/сут).

Для лечения анорексии Перитол назначают по 12 мг/сут (по 10 мл сиропа 3 раза/сут).

При приступе острой мигрени рекомендуется принимать 4 мг Перитола однократно (10 мл сиропа), при отсутствии эффекта повторяют прием этой же дозы через 30 мин, но в течение 4-6 ч доза препарата не должна превышать 8 мг (20 мл сиропа).

Для поддерживающей терапии обычно назначают по 4 мг (10 мл сиропа) 3 раза/сут.

Доза Перитола для лечения больных с нарушениями функции печени должна быть уменьшена.

За пожилыми больными во время лечения Перитолом рекомендуется проводить систематическое наблюдение.

Повышенная чувствительность к гилтеритинибу, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится. Пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) - пациентам с QTсF>500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы; совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или P-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5HT_2B или неспецифический сигма-рецептор; тяжелая печеночная недостаточность.

• беременность;
• период лактации;
• закрытоугольная глаукома;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания;
• предрасположенность к отекам;
• повышенная чувствительность к препарату;
• одновременное применение с ингибиторами МАО;
• детский возраст до 6 месяцев.

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардиальный выпот, перикардит, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; дифференцировочный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острое поражение почек.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, астения; часто - недомогание.

Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, головная боль, беспокойство, тремор, атаксия, зрительные галлюцинации.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотония, тахикардия.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: отек Квинке, крапивница, экзантема, фоточувствительность.

Низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-1ТО-Э835У. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 ч после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы ex vivo.

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации C_max (282 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4.96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6.20 мсек. Независимо от дозы, у 2.3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

Является блокатором гистаминовых Н₁-рецепторов, проявляет так же м-холиноблокирующую и антисеротониновую активность. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций. Также оказывает противозудное, антиэкссудативное, антихолинергическое и седативное действие. Препарат стимулирует аппетит, блокирует гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и секрецию АКТГ при синдроме Иценко-Кушинга.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сут, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

После приема внутрь C_max гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане T_1/2 примерно через 4-6 ч у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (k_a) 0.43 ч^-1 через 0.34 ч. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз/сут медиана C_ss^max составляет 282 нг/мл (CV% = 50.8), а AUC_0-24 составляет 6180 нг×ч/мл (CV% = 46.4). C_ss в плазме достигается к 15 дню ежедневного применения гилтеритиниба, с примерно 10-кратной кумуляцией. При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению C_max и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения C_max увеличивалась на 2 ч. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический V_d составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, преимущественно с альбумином.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Гилтеритиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP; потенциально может ингибировать BCRP, P-гликопротеин и OCT1 в клинически значимых концентрациях.

После однократного введения [¹⁴С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через ЖКТ, в кале обнаруживается 64.5% от общей дозы препарата. Небольшая часть выводится почками, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, почками выводится 16.4% принятой дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс составляет 14.85 л/ч.

При применении внутрь быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max в крови достигается в течение первых 2 ч; терапевтический уровень концентрации сохраняется 4-6 ч.

После однократного приема внутрь в дозе 4 мг (таб. или сироп) 2-20% выводится через кишечник (из них 34% - в неизмененном виде, что составляет менее 5.7% от принятой дозы). Примерно 40% введенной дозы препарата выводится с мочой, главным образом в форме четвертичного аммониевого конъюгата ципрогептадина с глюкуроновой кислотой. Средняя экскреция с мочой при приеме препарата в форме таблетки или сиропа достоверно не различалась. У больных при длительном приеме ципрогептадина (12-20 мг/сут) неизмененное вещество в моче не обнаруживалось.

При хронической почечной недостаточности выведение препарата снижается.

Проникновение препарата через плацентарный барьер и его выделение с грудным молоком не подтверждено.

Не следует применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста за 7 дней до начала лечения гилтеритинибом рекомендуется провести тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Учитывая недостаток клинического опыта применения при беременности и в период лактации, назначение Перитола беременным женщинам требует тщательной оценки польза/риск.

Если кормящая мать принимает Перитол, то кормление грудью необходимо прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Детям до 6 мес. препарат противопоказан.

Детям в возрасте от 6 до 24 месяцев Перитол назначают в дозе 0.4 мг/кг массы тела в сутки.

Для детей в возрасте от 2 до 6 лет суточная доза составляет 6 мг/сут (3 раза по 5 мл сиропа), максимальная суточная доза 8 мг.

Детям, страдающим анорексией, назначают от 6 мг до 8 мг Перитола в сутки.

Детям в возрасте от 7 до 14 лет Перитол назначают в дозе 12 мг/сут (3 раза/сут по 10 мл сиропа).

Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики дифференцировочного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие дифференцировочного синдрома наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на дифференцировочный синдром следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится.

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) с симптомами судорог и изменения психического состояния. ЗОЭ - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз ЗОЭ требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно МРТ. У пациентов с ЗОЭ гилтеритиниб необходимо отменить.

В первые три месяца лечения гилтеритинибом может наблюдаться удлинение интервала QT. Поэтому исследование ЭКГ необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8 и 15 дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTсF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба. У пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом необходима осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов панкреатита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами.

Лечение больных пожилого возраста и детей требует особого внимания, так как они более чувствительны к антигистаминным препаратам.

Употребление спиртных напитков во время лечения противопоказано.

Может применяться совместно с наркотическими анальгетиками, анксиолитиками (под строгим врачебным контролем) для комплексной предоперационной подготовки больных, т.к. препарат не только потенцирует действие одновременно применяемых средств, но и предупреждает развитие нежелательных эффектов гистамина (артериальная гипотензия, бронхоспазм), выделяющегося в результате травматизации тканей организма во время операции.

Каждая таблетка содержит 128 мг лактозы. Это должно быть принято во внимание в случае лактазной недостаточности, галактоземии или при синдроме глюкозной/галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность вождения транспортных средств и управлению механизмами

Больным во время лечения Перитолом рекомендуется воздерживаться от вождения транспортных средств и управления техникой, а также выполнения работ, связанных с повышенным риском.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение C_max гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70% соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба.

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир,азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг 1 раз/сут в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней C_max примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2.2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1.5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и OCT1 (например, метформином).

По данным исследований in vitro,гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5НТ_2В или сигма неспецифический рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.

Комбинированное применение ципрогептадина с флуоксетином и другими ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина приводит к снижению эффективности антидепрессантов.

Кофеин уменьшает угнетающее действие Перитола на ЦНС.

Аддитивное действие может наблюдаться при совместном применении Перитола с этанолом и другими веществами, угнетающими ЦНС (седативные средства, снотворные препараты, анксиолитики).

Одновременное применение Перитола с другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, требует постоянного наблюдения за больным и отмены препарата в случае необходимости.

Противопоказано одновременное применение Перитола с ингибиторами МАО. Ингибиторы МАО, а также трициклические антидепрессанты могут пролонгировать и усиливать м-холиноблокирующее действие ципрогептадина, и усиливать угнетающее влияние на ЦНС.

Передозировка Перитола может сопровождаться как угнетением, так и возбуждением ЦНС, вплоть до развития судорог и летального исхода, особенно у младенцев и детей. Возможно развитие атропиноподобных эффектов и нарушение функции ЖКТ. У детей: мидриаз и неподвижность зрачков, гиперемия кожи лица, сосудистый коллапс, кома. У взрослых: заторможенность, депрессия, кома, психомоторное возбуждение, судороги; гипертермия, гиперемия кожи.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь; при лечении если у больных, находящихся в сознании рвота не возникает спонтанно, ее вызывают препаратами ипекакуаны. Если рвоту вызвать не удается, осуществляют промывание желудка изотоническим или полуизотоническим раствором натрия хлорида с последующим назначением активированного угля. Солевые слабительные оказывают быстрое действие, повышая осмотическое давление в кишечнике и задерживая всасывание препарата.

При угрожающих симптомах нарушения функции ЦНС и других органов необходимо проводить соответствующее лечение. Следует использовать стимуляторы ЦНС, а также вазопрессорные средства для устранения артериальной гипотензии.