Ксоспата и Суперлимф

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с мутациями FLT3 - в качестве монотерапии.

• комплексное лечение герпетических заболеваний урогенитального тракта, в т.ч. осложненных бактериальной и другими вирусными инфекциями;
• комплексное лечение хронического рецидивирующего неосложненного цистита для удлинения периода ремиссии.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS3 (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Принимают в дозе 120 мг 1 раз/сут.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании в применяемой дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) 1 раз/сут.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень КФК, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

ЭКГ исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTсF>500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба.

При развитии токсических эффектов коррекция дозы гилтеритиниба по специальной схеме.

Перед введением с суппозитория удаляют упаковочный материал.

Для лечения вирусной инфекции в стадии обострения препарат Суперлимф 10 ЕД/25 ЕД применяют вагинально или ректально в зависимости от пола пациента, при необходимости, чередуя способ введения, Суперлимф 25 ЕД по 1 суппозиторию 1 раз/сут или Суперлимф 10 ЕД по 1 суппозиторию 2 раза/сут утром и вечером.

Длительность курса от 10 до 20 дней.

Для профилактики рецидива вирусной инфекции применяют препарат Суперлимф 10 ЕД по 1 суппозиторию 1 раз/сут, возможно чередование ректального и вагинального способа введения.

Длительность курса 10 дней.

С целью профилактики возможных рецидивов допускаются повторные курсы последовательно или через 1 -2 месяца.

В комплексной терапии хронического рецидивирующего неосложненного цистита для удлинения периода ремиссии препарат Суперлимф 25 ЕД применяют ректально по 1 суппозиторию 1 раз/сут в течение 10 дней. Курс терапии препаратом Суперлимф 25 ЕД начинают одновременно с антибактериальной и симптоматической терапией эпизода цистита у пациентов.

Следует применять препарат согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости следует проконсультироваться с врачом перед применением лекарственного препарата.

Повышенная чувствительность к гилтеритинибу, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится. Пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) - пациентам с QTсF>500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы; совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или P-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5HT_2B или неспецифический сигма-рецептор; тяжелая печеночная недостаточность.

• температура тела выше 38°С;
• повышенная чувствительность к белкам свиного происхождения и вспомогательным веществам;
• тяжелые аллергические реакции в анамнезе;
• злокачественные новообразования в активной стадии;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардиальный выпот, перикардит, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; дифференцировочный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острое поражение почек.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, астения; часто - недомогание.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические реакции.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, он должен сообщить об этом врачу.

Низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-1ТО-Э835У. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 ч после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы ex vivo.

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации C_max (282 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4.96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6.20 мсек. Независимо от дозы, у 2.3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

Суперлимф является иммуномодулятором, представляет собой естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов - универсальных стимуляторов иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО), трансформирующего фактора роста, секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи.

Обладает противовирусным, противомикробным и противогрибковым действием.

Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров. Препарат обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сут, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

После приема внутрь C_max гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане T_1/2 примерно через 4-6 ч у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (k_a) 0.43 ч^-1 через 0.34 ч. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз/сут медиана C_ss^max составляет 282 нг/мл (CV% = 50.8), а AUC_0-24 составляет 6180 нг×ч/мл (CV% = 46.4). C_ss в плазме достигается к 15 дню ежедневного применения гилтеритиниба, с примерно 10-кратной кумуляцией. При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению C_max и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения C_max увеличивалась на 2 ч. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический V_d составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, преимущественно с альбумином.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Гилтеритиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP; потенциально может ингибировать BCRP, P-гликопротеин и OCT1 в клинически значимых концентрациях.

После однократного введения [¹⁴С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через ЖКТ, в кале обнаруживается 64.5% от общей дозы препарата. Небольшая часть выводится почками, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, почками выводится 16.4% принятой дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс составляет 14.85 л/ч.

При интравагинальном введении системная биодоступность минимальна.

Не следует применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста за 7 дней до начала лечения гилтеритинибом рекомендуется провести тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

Применение препарата Суперлимф при беременности возможно после консультации врача.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием данных о проникновении препарата Суперлимф в грудное молоко, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики дифференцировочного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие дифференцировочного синдрома наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на дифференцировочный синдром следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится.

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) с симптомами судорог и изменения психического состояния. ЗОЭ - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз ЗОЭ требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно МРТ. У пациентов с ЗОЭ гилтеритиниб необходимо отменить.

В первые три месяца лечения гилтеритинибом может наблюдаться удлинение интервала QT. Поэтому исследование ЭКГ необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8 и 15 дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTсF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба. У пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом необходима осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов панкреатита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат непригоден для применения, если нарушена целостность упаковки; отсутствует маркировка; изменены физические свойства препарата (изменение цвета, появление запаха прогорклого жира, деформация суппозитория).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальные исследования по изучению влияния препарата Суперлимф на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводились. Учитывая фармакологические свойства препарата, такое влияние маловероятно.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение C_max гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70% соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба.

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир,азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг 1 раз/сут в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней C_max примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2.2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1.5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и OCT1 (например, метформином).

По данным исследований in vitro,гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5НТ_2В или сигма неспецифический рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.

Если пациент принимает другие лекарственные препараты (в т. ч. безрецептурные), перед применением препарата Суперлимф 10 ЕД/25 ЕД необходимо проконсультироваться с врачом.

Случаи передозировки препарата не описаны.