Ксофиго и Тизидон Нео

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

Туберкулез различных форм и локализаций в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Для в/в введения.

Препарат, содержащий радия хлорид [223­Ra] должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения радиофармацевтических препаратов. Перед назначением препарата пациент должен пройти обследование. Применение препарата может осуществляться только в специализированных лечебных учреждениях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами.

Активная доза составляет 55 кБк/кг. Назначается 6 инъекций с интервалами в 4 недели.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 14 лет и массой тела менее 60 кг назначают по 300 мг 2 раза/сут (600 мг/сут); с массой тела 60-80 кг - по 300 мг 3 раза/сут (900 мг/сут); взрослым с массой тела более 80 кг - по 600 мг 2 раза/сут (1200 мг/сут).

При нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата и кратность приема уменьшают: по 250 мг 1 раз/сут ежедневно или по 500 мг 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница). При концентрации креатинина более 2 мг/дл прием препарата противопоказан.

Продолжительность курса лечения составляет 3-4 мес.

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене.

Не следует преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать препарат нерегулярно.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время, не следует принимать удвоенную дозу.

Повышенная чувствительность к активному веществу, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов со снижением функции костного мозга; у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей; у пациентов с риском возникновения компрессии спинного мозга или с состоявшейся компрессией спинного мозга; у пациентов с переломами костей; у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом; у пациентов с нарушением функции печени; у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин).

Органические заболевания ЦНС, атеросклероз головного мозга; эпилепсия, эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе); психические нарушения (тревожность, психозы, депрессия, в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина более 2 мг/дл); алкоголизм; детский и подростковый возраст до 14 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к теризидону или циклосерину, пиридоксину, а также к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пожилой возраст, ИБС, нарушения функции печени, нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения; часто - нейтропения, панцитопения, лейкопения; нечасто - лимфопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота.

Прочие: часто - реакции в месте введения.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, в т.ч. сообщения о единичных случаях).

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, тремор, бессонница, чувство опьянения; очень редко - судороги (в т.ч. эпилептические), дизартрия, психические расстройства, такие как мании или депрессии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - боль в животе, метеоризм и диарея.

Прочие: очень редко - аллергические реакции, кожная сыпь.

За счет наличия в составе пиридоксина гидрохлорида (дополнительно): гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в конечностях (симптом "чулок" и "перчаток"), снижение лактации.

Радиофармацевтическое терапевтическое средство. Терапевтическое действие обусловлено эмиссией α-частиц.

Радия хлорид [223 Ra] имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие препарата на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида [223 Ra] менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

Теризидон - антибиотик широкого спектра действия, является производным D-циклосерина. Теризидон конкурентно блокирует ферменты, которые встраивают аланин в аланил-аланин дипептид - основной компонент стенки микобактерии. Не обладает перекрестной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. Теризидон обладает антибактериальной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и бактериям, вызывающим инфекции мочевыводящих путей, включая штаммы бактерий, которые становятся резистентными к другим антибиотикам. МИК теризидона для чувствительных штаммов - 4-250 мг/л, в т.ч. для микобактерий туберкулеза составляет 10-40 мг/л, для стафилококков - 8-32 мг/л, для грамотрицательных бактерий, имеющих клиническое значение - 50-250 мг/л.

Теризидон активен в отношении: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, а также Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. К теризидону чувствительны также Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Пиридоксина гидрохлорид действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина, сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, допамина, норэфедрина и ГАМК. Пиридоксин обладает антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные эффекты со стороны ЦНС.

При в/в введении препарата, содержащего радия хлорид [223 Ra] его биодоступность составляет 100%.
После в/в введения изотоп радия (радий-223) быстро выводится из системного кровотока и накапливается, в первую очередь, в костях и костных метастазах или выделяется непосредственно в кишечник.
Около 20% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 15 мин после введения. Около 4% введенной дозы оставалось в системном кровотоке через 4 ч после введения, снижаясь до менее 1% через 24 ч. V_d превышал ОЦК, что свидетельствует о распределении в периферических полостях. Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 мин после введения. Через 4 ч после введения средние значения радиоактивной дозы, определяющейся в костях и кишечнике, составляли около 61% и 49% соответственно. Не отмечалось значительного накопления изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезенка через 4 ч после инъекции.

Изотоп радия (радий-223) подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.
Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5% выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.
Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения (с учетом фактора распада) показывают, что 76% введенной дозы выводится из организма. На скорость выведения радия-223 из ЖКТ влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.

Теризидон

Всасывается из ЖКТ быстро и почти полностью - на 70-90%. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. После приема внутрь теризидона в дозе 250 мг C_max в плазме крови составляет около 6.5 мкг/мл, Т_max - 2-4 ч. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, например в легких, желчи, проникает в асцитическую, плевральную и синовиальную жидкости, лимфу, слюну. Очень хорошо проникает в цереброспинальную жидкость (концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 80-100% концентрации в сыворотке крови), более высокая концентрация отмечается у пациентов с воспалением мозговых оболочек. При приеме внутрь теризидона в дозе 250 мг высокие концентрации препарата обнаруживаются в крови и моче, что позволяет использовать его для лечения инфекций мочевыводящих путей, в т.ч. хронических форм.

Выделение почками происходит медленно и равномерно, Т_1/2 - 24 ч. Замедленная экскреция препарата почками приводит к тому, что уровень концентрации теризидона в моче сохраняется в течение 12 ч, 60-70% препарата выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Небольшое количество выводится кишечником. Значение константы элиминации составляет - 0.0262 ч^-1. Незначительное количество теризидона метаболизируется, что является причиной низкого/слабого токсического влияния на почки. При почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 72 ч.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфата и пиридоксаминофосфата). Пиридоксальфосфат на 90% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 составляет 15-20 дней. Выводится почками, а также посредством гемодиализа.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Концентрации теризидона в грудном молоке приближаются к таковым в плазме крови. В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Перед каждой инъекцией следует проводить общий анализ крови. Перед первым введением препарата абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥1.5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л и гемоглобин ≥10.0 г/дл. Перед последующими введениями препарата АЧН должно быть ≥1.0×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥50×10⁹/л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6 недель после последнего введения, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следует с осторожностью проводить лечение пациентов со снижением функции костного мозга (например, после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии (НДЛТ)), или у пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей.

Поскольку активное вещество выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении данного средства пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.

Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии данным средством.

У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии данным средством.

Терапия данным средством приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

Диарея, тошнота и рвота, которые могут возникать на фоне лечения, могут вызывать дегидратацию организма. Необходимо следить за своевременным приемом жидкости и контролировать водный баланс организма. В случае развития тяжелой или стойкой диареи, тошноты и рвоты следует рекомендовать пациентам обращаться за медицинской помощью.
Лечение пациентов с признаками или симптомами дегидратации или гиповолемии должно быть начато как можно скорее.

Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния данного средства на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии данным средством.

Использование данного средства должно отвечать требованиям радиационной безопасности и качества лекарственных препаратов.

Изотоп радия-223 испускает преимущественно α-частицы, тем не менее, при распаде радия-223 и его дочерних изотопов образуется бета- и гамма-излучение. Благодаря гамма- излучению, использование специальных приборов позволяет измерить радиоактивность данного средства и определить степень радиоактивного загрязнения.

Сотрудникам, работающим с радиофармацевтическими препаратами и подвергающимся риску радиоактивного заражения в результате внешнего облучения или заражения от разлитых отходов жизнедеятельности пациентов (например, моча, кал, рвотные массы) необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с нормативными требованиями. Следует соблюдать осторожность при контакте с материалами (например, постельное белье), использовавшимися пациентами. Поскольку введенная активная доза, как правило, менее 8 МБк, воздействие внешнего облучения на персонал при контакте с пациентом, получающим терапию данным средством, существенно ниже в сравнении с другими радиофармацевтическими препаратами, применяющимися с терапевтической целью. Тем не менее, следуя принципам ALARA ("достижение результата с минимально возможным воздействием"), для минимизации радиационного воздействия на персонал рекомендуется до минимума сократить время, проводимое в зоне облучения, максимально увеличить расстояние до источника излучения, использовать средства радиационной защиты.

Теризидон может вызвать дефицит цианокобаламина и/или фолиевой кислоты, в этих случаях необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента. Рекомендуется принимать совместно с глутаминовой кислотой в дозе 500 мг 3 раза/сут.

При лечении препаратом следует ежемесячно контролировать анализы крови и мочи, показатели функции печени (активность АЛТ, АСТ, концентрацию билирубина в плазме крови).

Необходимо следить за состоянием пациента: медицинский персонал, наблюдающий за больными в стационаре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих теризидон, должны быть информированы о возможности развития нежелательных реакций со стороны нервной системы и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении пациента.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты.

Применение препарата на фоне приема алкоголя сопряжено с повышенной частотой побочных эффектов, вплоть до развития судорог, поэтому во время терапии препаратом необходимо избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Существует вероятность взаимодействия с кальцием и фосфатами. Следует прекратить прием препаратов, содержащих данные вещества и/или витамин D за несколько дней до начала терапии данным средством.

Сочетанное проведение химиотерапии и терапии радия хлоридом [223­Ra] может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга. Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии радия хлоридом [223­Ra] не установлены.

Применение в комбинации с абиратерона ацетатом и преднизоном/преднизолоном не рекомендуется.

У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и данным средством, нельзя исключить повышенный риск остеонекроза челюсти.

Теризидон

Этанол повышает риск развития побочных реакций, в т.ч. эпилептических припадков.

При одновременном применении с этионамидом повышается риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС (особенно судорог).

При одновременном применении с фентоином возможно увеличение концентрации фенитоина в плазме крови.

Одновременное применение с изониазидом повышает частоту возникновения головокружения, сонливости.

При одновременном применении с циклосерином возможна передозировка препарата.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков.

Ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты ослабляют эффект пиридоксина.

Препарат сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению сократительных белков в миокарде), глутаминовой кислотой и калия и магния аспарагинатом.