Ксофлюза и Тиодазин

Лечение гриппа

• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и у которых нет дополнительных заболеваний;
• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

• постконтактная профилактика гриппа после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Шизофрения и другие психозы:

• лечение обострений шизофрении;
• лечение шизофрении хронического течения. Тиодазин показан также для длительного лечения больных, находящихся на стационарном лечении, и длительного поддерживающего лечения амбулаторных больных шизофренией.

Синдромы тревоги и депрессии:

• в психиатрической практике - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии больных ажитированной депрессией;
• в общей медицинской практике - в качестве седативного средства и анксиолитика - лечение разнообразных синдромов, характеризующихся тревогой, сочетанием тревоги и депрессии, напряженностью и ажитацией, психосоматическими нарушениями и эмоциональными расстройствами;
• длительное лечение смешанных тревожно-депрессивных состояний или психотической депрессии.

Показания в гериатрической практике:

• в качестве нейролептического и антипсихотического средства - лечение тяжелых когнитивных расстройств и нарушений поведения у гериатрических пациентов с органическим поражением головного мозга различной степени тяжести;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, смешанных тревожно-депрессивных состояний, сенильной ажитации и бессонницы;

Показания в педиатрической практике:

• в качестве нейролептика - лечение детской шизофрении, а также тяжелых расстройств поведения на фоне умственной отсталости и органического поражения головного мозга;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, напряженности, ажитации; лечение нарушений концентрации внимания у детей с выраженными отклонениями в поведении; лечение случаев гиперактивности, резистентных к стимулирующим средствам; лечение расстройств сна.

Прочие показания:

• лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой;
• для уменьшения выраженности таких психических проявлений как тревога, ажитация, враждебность и галлюцинации при синдроме алкогольной абсистенции;
• рвота центрального генеза.

Общие рекомендации

Препарат принимают внутрь, однократно, запивая водой, как с пищей, так и натощак.

Препарат не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Терапия гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после начала развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком.

Режим дозирования

Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых пациентов и подростков (≥12 лет)

Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела представлена в таблице 2.

Таблица 2. Доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела пациента

Дозирование в особых случаях

Безопасность и эффективность применения препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста <12 лет не установлены. Рекомендации по применению препарата Ксофлюза у подростков ≥12 лет см. выше в подразделе "Общие рекомендации".

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степеней тяжести не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Ксофлюза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.

Дозу и время приема препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от заболевания и тяжести симптоматики. Начинать лечение рекомендуется с доз, находящихся на нижней границе указанного диапазона. Затем в процессе лечения дозу постепенно увеличивают до достижения максимально эффективной. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей. Суточную дозу делят обычно на 2-4 приема.

Шизофрения и другие психозы:

Обострения шизофрении у взрослых госпитализированных больных: 100-600 мг/сут - до максимальной дозы 800 мг/сут.

Шизофрения хронического течения: 100-600 мг/сут - у госпитализированных больных; 50-300 мг/сут - у амбулаторных больных.

Синдромы тревоги и депрессии:

В психиатрической практике больным с ажитированной депрессией: 25-200 мг/сут.

В общей медицинской практике в качестве седативного средства и анксиолитика: 10-75 мг/сут.

В гериатрической практике:

В качестве нейролептического/антипсихотического средства: 25-200 мг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства: 10-75 мг/сут.

В педиатрической практике:

В качестве нейролептика для лечения тяжелых умственных и эмоциональных расстройств у детей в возрасте старше 3-х лет: 1 -4 мг/кг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства у детей в возрасте старше 3-х лет: 0.5 - 2 мг/кг/сут.

Прочие показания:

Лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой: 100-600 мг/сут; максимальная доза - 800 мг/сут.

Для уменьшения выраженности психических нарушений при синдроме алкогольной абстиненции: 100-200 мг/сут.

Лечение больных с дефицитом массы тела, нарушениями функции почек и/или печени, а также больных пожилого возраста и детей рекомендуется проводить под тщательным контролем и начинать с особенно малых доз и увеличивать их очень медленно.

У больных шизофренией, находящихся на стационарном лечении, четкий положительный эффект достигается обычно через 2-3 недели или более от начала лечения. У больных с хроническими психозами для достижения максимально выраженного эффекта может потребоваться от 6 недель до 6 месяцев. Напротив, у больных с острыми психозами улучшение состояния может быть отмечено через 24-48 ч.

В случае отмены длительной терапии Тиодазином его дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение нескольких недель, поскольку внезапная отмена у больных, получавших препарат длительно или в высоких дозах, может привести в некоторых случаях к таким явлениям как тошнота, рвота, тремор, головокружение, беспокойство, возбуждение, бессонница, преходящие дискинезии. Эти явления могут создавать ошибочное впечатление возникновения у пациента депрессивного или психотического состояния.

• повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: нарушение функции почек; тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• повышенная индивидуальная чувствительность к тиоридазина гидрохлориду, тиоридазина основанию или любому другому компоненту препарата;
• коматозные состояния или состояния тяжелого угнетения центральной нервной системы, анамнестические сведения о серьезных гематологических заболеваниях, в частности, угнетение костно-мозгового кроветворения.
• анамнестические сведения о реакциях повышенной индивидуальной чувствительности, таких как тяжелая фотосенсибилизация или повышенная индивидуальная чувствительность к другим фенотиазинам;
• одновременный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• врожденное удлинение интервала QT, аритмии (в том числе в анамнезе);
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP2D6;
• тяжелое угнетение сознания (в том числе кома) любой этиологии (в том числе после применения лекарственных средств);
• тяжелая артериальная гипертензия или артериальная гипотензия;
• тяжелые заболевания сердца, особенно клинически значимые аритмии (в частности, желудочковая тахикардия);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими лекарственными средствами), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в период обострения); заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты); эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой другими лекарственными средствами), пожилой возраст.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Лечение гриппа

Профиль безопасности препарата Ксофлюза основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе.

В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений, отмечавшихся, как минимум, у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза в ходе исследований 1, 2 и 3 при остром неосложненном гриппе

Постконтактная профилактика гриппа

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования постконтактной профилактики гриппа при участии 374 пациентов, получавших препарат Ксофлюза , нежелательных лекарственных реакций выявлено не было.

Наиболее частым нежелательным явлением в исследовании постконтактной профилактики гриппа был назофарингит.

Пострегистрационное применение

Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза . Поскольку данные нежелательные реакции сообщались добровольно в популяции пациентов неизвестного размера, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с препаратом Ксофлюза не представляется возможным.

Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.

Побочные эффекты Тиодазина, как и прочих фенотиазинов, зависят от дозы и, как правило, обусловлены выраженными фармакологическими эффектами препарата. При применении препарата в рекомендованном интервале доз нежелательные явления в большинстве случаев слабо выражены и носят преходящий характер. Тяжелые явления отмечаются при использовании высоких доз Тиодазина.

Со стороны ЦНС: часто - седативное действие, сонливость; головокружение; нечасто - нарушение сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, повышенная раздражительность, головная боль; редко - судороги, экстрапирамидные симптомы (тремор, мышечная ригидность, акатизия, дискинезия, дистония), поздняя дискинезия; очень редко - депрессия, бессонница, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны вегетативной нервной системы / м-холиноблокирующие эффекты: часто - сухость во рту, нечеткость зрения, парез аккомодации, заложенность носа; нечасто - тошнота, рвота, диарея, запор, потеря аппетита, задержка или недержание мочи; редко - бледность, тремор; очень редко - паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - изменения ЭКГ (удлинение интервала QT), тахикардия; редко - аритмии; очень редко - трепетание-мерцание желудочков, внезапная смерть.

Со стороны эндокринной системы: часто, при длительном приеме - гиперпролактинемия, галакторея; нечасто - аменорея, нарушения менструального цикла, изменение массы тела, нарушение эрекции и эякуляции; редко - приапизм; очень редко - нагрубание молочных желез, гинекомастия, периферические отеки.

Со стороны периферической крови: редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; очень редко - анемия, лейкоцитоз.

Со стороны печени: нечасто - отклонения от нормы активности печеночных ферментов; редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит, кожная сыпь (в т.ч. аллергическая),крапивница, повышенная фоточувствительность, ангионевротический отек.

Прочие: редко - отек в области околоушной железы, гипертермия, угнетение дыхания.

Механизм действия

Балоксавир марбоксил представляет собой про-лекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Прочее

Ксофлюза не вызывает увеличения интервала QT_c.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38Т/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неясно.

В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М был обнаружен у 9.7% пациентов, инфицированных вирусом гриппа без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М/N был обнаружен у 5.2% пациентов, инфицированных вирусом гриппа с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза .

В исследовании постконтактной профилактики у 2.7% пациентов в группе препарата Ксофлюза были обнаружены аминокислотные замены в положении PA/I38T/M.

Перекрестная резистентность

Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в PA белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммуногенность

Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

Тиоридазин - активное вещество препарата Тиодазин - относится к группе пиперидиновых производных фенотиазина.

Основные фармакологические свойства тиоридазина аналогичны таковым других фенотиазинов, однако его клинический спектр существенно отличается от спектра других препаратов этого класса. Отличительными чертами тиоридазина являются низкая способность вызывать экстрапирамидные нарушения, его достаточно выраженная седативная и анксиолитическая активность. Обладает умеренным альфа-адреноблокирующим и м-холиноблокирующим действием. Вызывает гипотензивный и противорвотный эффекты. Препарат может удлинять интервал QT.

При применении в низких дозах тиоридазин оказывает анксиолитическое действие. Снимает чувство напряженности и тревоги; эффективен также при слабо выраженных депрессивных расстройствах. При применении тиоридазина отмечается улучшение адаптации больных к окружающей действительности.

При применении в высоких дозах тиоридазин оказывает антипсихотическое действие. Тиоридазин имеет широкий терапевтический диапазон. При применении в рекомендованном диапазоне доз препарат хорошо переносится.

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).

Параметры фармакокинетики метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры фармакокинетики балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак

Всасывание

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг C_max балоксавира в состоянии натощак достигалась приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг V_d балоксавира у пациентов европеоидной расы составил около 1180 л.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.

В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,11S) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно через кишечник. После однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила терминальный Т_1/2,z балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 ч (см. таблицу 1).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Следовательно, у взрослых пациентов и подростков дозу корректировали с учетом массы тела. Рекомендованная доза у взрослых пациентов и подростков составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).

Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетика препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Соотношения геометрических средних (90%-й доверительный интервал) показателей C_max и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0.80 (0.50-1.28) и 1.12 (0.78-1.61) соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.

Всасывание

Тиоридазин быстро всасывается из жКТ. C_max достигаются через 2-4 ч после приема. Биодоступность составляет в среднем около 60%. Отмечена существенная межиндивидуальная вариабельность этого показателя. Связывание с белками высокое (более 95%).

Тиоридазин проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Тиоридазин и его основные метаболиты (сульфоридазин и мезоридазин) проникают через ГЭБ и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости. Отношение концентрации метаболитов в спинно-мозговой жидкости к их концентрации в плазме выше, чем это же отношение для неизмененного препарата, что свидетельствует о существенной роли метаболитов в реализации антипсихотического действия препарата.

Выведение

Выведение осуществляется, главным образом, с калом (50%), а также через почки (менее 4% в виде неизменного препарата, около 30% - в виде метаболитов). T_1/2 составляет приблизительно 10 ч.

Беременность

Отдельных контролируемых исследований препарата Ксофлюза у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата Ксофлюза у беременных женщин неизвестен. Препарат Ксофлюза не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.

Доклинические данные

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.

Роды и родоразрешение

Безопасность применения препарата Ксофлюза во время родов не установлена.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у лактирующих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.

Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом Ксофлюза следует принимать с учетом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учетом потенциального риска для ребенка.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Запрещено использование данного препарата для детей до 3-х лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

С осторожностью принимать данный препарат лицам пожилого возраста.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на нее, следует начать соответствующее лечение. Применение препарата Ксофлюза противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Ксофлюза в анамнезе (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Риск развития бактериальных инфекций

Доказательства эффективности препарата Ксофлюза при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат Ксофлюза не предотвращает такие осложнения. При назначении препарата Ксофлюза следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Ксофлюза на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

С особой осторожностью применяют у пациентов с глаукомой (особенно закрытоугольная форма), с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, эпилепсией, гипертрофией предстательной железы, миастенией, феохромоцитомой.

В период лечения Тиодазином запрещается прием алкоголя, а также вождение транспортных средств, работы с механизмами и других видов деятельности, требующих быстроты реакции.

Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами

Взаимодействие препарата Ксофлюза с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV.

Взаимодействие препарата Ксофлюза с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (P-gp), увеличивал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира в 1.33 раза и 1.23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира на 21% и 25%, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты

В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1A1, УГТ1A3, УГТ1A4, УГТ1A6, УГТ1A9, УГТ2B7 и УГТ2B15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (P-gp). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.

На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.

Однократный прием балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата P-gp. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов P-gp.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров C_max и AUC_0-∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18% и 17%, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.

Метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6: тиоридазин метаболизируется изоферментом CYP2D6, кроме того, сам является ингибитором этого изофермента. В связи с этим препараты, ингибирующие данный изофермент (например, циметидин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид), могут усиливать и удлинять эффекты Тиодазина.

Трициклические антидепрессанты: одновременное применение трициклических антидепрессантов и производных фенотиазина может приводить к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и/или производного фенотиазина, что может привести к возникновению аритмий.

Противосудорожные средства: тиоридазин, как и другие фенотиазины, может снижать порог судорожной готовности. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение или снижение концентрации в сыворотке фенитоина, в связи с чем может потребоваться коррекция его дозы. При совместном применении тиоридазина и карбамазепина концентрации этих препаратов в сыворотке не изменяются.

Антигипертензивные средства и бета-адреноблокаторы: вследствие подавления метаболизма совместное применение данных средств тиоридазином может привести к повышению концентраций в плазме каждого из препаратов, что, вероятно, может привести к выраженному снижению АД, нарушениям ритма сердца или побочным эффектам со стороны центральной нервной системы.

Непрямые антикоагулянты: совместное применение с тиоридазином может вызвать усиление гипопротромбинемического действия, что связано, главным образом, с конкурентным взаимодействием на уровне изоферментов цитохрома Р450. В этом случае необходим тщательный контроль концентрации протромбина в плазме.

Средства с угнетающим воздействием на центральную нервную систему: тиоридазин может усиливать эффекты алкоголя и других средств, обладающих угнетающим воздействием на центральную нервную систему, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов и средств для наркоза.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): одновременное применение ингибиторов МАО и тиоридазина может удлинять и усиливать седативное и м-холиноблокирующее действие каждого из препаратов.

Препараты лития: возможно возникновение тяжелых нейротоксических осложнений, экстрапирамидных нарушений и сомнамбулизма у пациентов, получавших одновременно препарат лития и производное фенотиазина, включая тиоридазин.

Средства с м-холиноблокирующим действием: при одновременном применении с тиоридазином возможно усиление м-холиноблокирующих эффектов м-холиноблокаторов (атропиноподобных средств), антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов, вплоть до таких проявлений как «атропиновый психоз», выраженный запор, паралитическая кишечная непроходимость, гиперпирексия с возможным тепловым ударом. В этих случаях показано тщательное наблюдение за пациентом и коррекция доз препаратов.

Противопаркинсонические средства: при одновременном применении тиоридазина и леводопы возможно ослабление эффектов каждого из препаратов.

Сосудосуживающие средства: благодаря своим α-адреноблокирующим свойствам, тиоридазин может ослаблять прессорный эффект сосудосуживающих средств (эпинефрина, допамина, эфедрина, фенилэфрина).

Хинидин: при одновременном применении хинидина и тиоридазина возможно усиление угнетающего воздействия хинидина на миокард.

Антиаритмические средства/удлинение интервала QT: учитывая, что фенотиазины, в том числе тиоридазин, могут вызывать такие изменения ЭКГ как удлинение интервала QT, следует соблюдать осторожность при их одновременном применении с препаратами, обладающими аналогичным свойством.

Тиазидные диуретики: одновременное применение тиоридазина и тиазидного диуретика может привести к выраженной артериальной гипотензии. Кроме того, вызванная диуретиком гипокалиемия может усиливать кардиотоксические эффекты тиоридазина. Гипогликемические средства: тиоридазин влияет на углеводный обмен, в связи с чем при его применении может нарушаться толерантность пациента к глюкозе, достигнутая на фоне лечения гипогликемическими средствами.

Антацидные и противодиарейные средства могут уменьшать всасывание из ЖКТ тиоридазина.

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных явлений не наблюдалось. Однако в ограниченном количестве случаев передозировки отмечались нежелательные явления, тем не менее, данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно.

Лечение: для препарата Ксофлюза не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

При длительной терапии Тиодазином имеются сообщения о редких случаях пигментной ретинопатии, развившейся у пациентов, получавших препарат в дозе, превышающей рекомендованную максимальную дозу 800 мг/сут.

Усиление побочных эффектов, появление острых нейролептических реакций. Особо должно настораживать повышение температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома. В тяжелых случаях передозировки могут наблюдаться различные формы нарушения сознания, вплоть до комы.

Меры помощи: прекращение терапии Тиодазином и любыми другими антипсихотическими препаратами (нейролептиками), назначение корректоров (центральных холиноблокаторов), назначение высоких доз активированного угля, промывание желудка, при судорогах внутривенное введение диазепама, раствора глюкозы, ноотропных препаратов, витаминов группы В и С, тщательное мониторирование функций сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы, симптоматическая терапия.

При судорогах следует избегать применения барбитуратов, поскольку они могут усиливать угнетение дыхания, вызванное фенотиазиновым производным.