Ксофлюза и Толизор

Лечение гриппа

• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и у которых нет дополнительных заболеваний;
• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

• постконтактная профилактика гриппа после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени тяжести (в т.ч. мышечный спазм при дорсопатиях).

Общие рекомендации

Препарат принимают внутрь, однократно, запивая водой, как с пищей, так и натощак.

Препарат не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Терапия гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после начала развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком.

Режим дозирования

Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых пациентов и подростков (≥12 лет)

Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела представлена в таблице 2.

Таблица 2. Доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела пациента

Дозирование в особых случаях

Безопасность и эффективность применения препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста <12 лет не установлены. Рекомендации по применению препарата Ксофлюза у подростков ≥12 лет см. выше в подразделе "Общие рекомендации".

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степеней тяжести не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Ксофлюза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.

Препарат принимают внутрь, после еды, не разжевывая, не открывая капсулу, запивая небольшим количеством воды. Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Дозу препарата подбирают исходя из индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата.

Назначают по 50 мг 3 раза/сут, постепенно повышая дозу до 150 мг 3 раза/сут. Рекомендуемая суточная доза - 150-450 мг, разделенная на три приема.

Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

• повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: нарушение функции почек; тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• myasthenia gravis;
• возраст до 18 лет;
• грудное вскармливание;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Лечение гриппа

Профиль безопасности препарата Ксофлюза основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе.

В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений, отмечавшихся, как минимум, у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза в ходе исследований 1, 2 и 3 при остром неосложненном гриппе

Постконтактная профилактика гриппа

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования постконтактной профилактики гриппа при участии 374 пациентов, получавших препарат Ксофлюза , нежелательных лекарственных реакций выявлено не было.

Наиболее частым нежелательным явлением в исследовании постконтактной профилактики гриппа был назофарингит.

Пострегистрационное применение

Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза . Поскольку данные нежелательные реакции сообщались добровольно в популяции пациентов неизвестного размера, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с препаратом Ксофлюза не представляется возможным.

Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.

Профиль безопасности толперизона подтверждается данными применения более чем у 12000 пациентов. В соответствии с этими данными наиболее частыми были нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

В пострегистрационный период реакции гиперчувствительности составили около 50-60% всех побочных реакций. Большинство побочных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA и частотой: нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия; очень редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - нарушение сна, бессонница; редко - слабость, депрессия; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - синдром дефицита внимания, тремор, судороги, недомогание, парестезия, летаргия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия; редко - стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу; очень редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, носовое кровотечение, учащенное дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, сухость во рту, тошнота; редко - боли в эпигастральной области, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность средней степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - аллергический дерматит, повышенная потливость, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, боль в мышцах, боль в конечностях; редко - дискомфорт в конечностях; очень редко - остеопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - энурез, протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - астения, дискомфорт, чувство усталости; редко - чувство опьянения, чувство жара, раздражительность, жажда; очень редко - дискомфорт в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипербилирубинемия, изменение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко - гиперкреатининемия.

*В рамках пострегистрационного мониторинга сообщалось об ангионевротическом отеке, включая отек лица и губ (частота неизвестна).

Если любые из указанных в инструкции реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Механизм действия

Балоксавир марбоксил представляет собой про-лекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Прочее

Ксофлюза не вызывает увеличения интервала QT_c.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38Т/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неясно.

В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М был обнаружен у 9.7% пациентов, инфицированных вирусом гриппа без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М/N был обнаружен у 5.2% пациентов, инфицированных вирусом гриппа с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза .

В исследовании постконтактной профилактики у 2.7% пациентов в группе препарата Ксофлюза были обнаружены аминокислотные замены в положении PA/I38T/M.

Перекрестная резистентность

Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в PA белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммуногенность

Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Механизм действия полностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона. Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину толперизон обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами антагонистов α-адренорецепторов и антимускариновым действием.

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).

Параметры фармакокинетики метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры фармакокинетики балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак

Всасывание

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг C_max балоксавира в состоянии натощак достигалась приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг V_d балоксавира у пациентов европеоидной расы составил около 1180 л.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.

В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,11S) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно через кишечник. После однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила терминальный Т_1/2,z балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 ч (см. таблицу 1).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Следовательно, у взрослых пациентов и подростков дозу корректировали с учетом массы тела. Рекомендованная доза у взрослых пациентов и подростков составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).

Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетика препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Соотношения геометрических средних (90%-й доверительный интервал) показателей C_max и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0.80 (0.50-1.28) и 1.12 (0.78-1.61) соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкой кишки. Максимальная плазменная концентрация (C_max) отмечается через 0.5-1 ч после приема. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20%. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно до 100% и увеличивает максимальную плазменную концентрацию примерно на 45% по сравнению с приемом препарата натощак, задерживая время достижения C_max примерно на 30 мин.

Метаболизм

Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Практически полностью (более 99%) выводится почками в виде метаболитов. Т_1/2 после приема внутрь - около 2.5 ч.

Беременность

Отдельных контролируемых исследований препарата Ксофлюза у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата Ксофлюза у беременных женщин неизвестен. Препарат Ксофлюза не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.

Доклинические данные

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.

Роды и родоразрешение

Безопасность применения препарата Ксофлюза во время родов не установлена.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у лактирующих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.

Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом Ксофлюза следует принимать с учетом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учетом потенциального риска для ребенка.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на нее, следует начать соответствующее лечение. Применение препарата Ксофлюза противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Ксофлюза в анамнезе (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Риск развития бактериальных инфекций

Доказательства эффективности препарата Ксофлюза при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат Ксофлюза не предотвращает такие осложнения. При назначении препарата Ксофлюза следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Ксофлюза на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются реакции гиперчувствительности.

Аллергические реакции проявляются от легких кожных до тяжелых системных, включая анафилактический шок. Симптомы аллергической реакции: покраснение, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек (отек Квинке), тахикардия, артериальная гипотензия и одышка.

Пациенты женского пола с реакциями гиперчувствительности к другим препаратам или аллергическими реакциями в анамнезе подвержены более высокому риску.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций.

Пациентам следует быть внимательными в отношении любых симптомов гиперчувствительности. Если возникли симптомы, следует немедленно прекратить прием толперизона и немедленно обратиться к врачу. Не следует повторно назначать толперизон после эпизода гиперчувствительности к лекарственному препарату, его содержащему.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Толизор не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, у которых наблюдалось головокружение, сонливость, нарушение внимания, судороги, нарушение зрения или мышечная слабость во время приема препарата, должны обратиться к врачу.

Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами

Взаимодействие препарата Ксофлюза с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV.

Взаимодействие препарата Ксофлюза с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (P-gp), увеличивал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира в 1.33 раза и 1.23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира на 21% и 25%, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты

В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1A1, УГТ1A3, УГТ1A4, УГТ1A6, УГТ1A9, УГТ2B7 и УГТ2B15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (P-gp). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.

На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.

Однократный прием балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата P-gp. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов P-gp.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров C_max и AUC_0-∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18% и 17%, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.

Исследования фармакокинетического лекарственного взаимодействия с маркерным субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном показали, что одновременное применение толперизона может повысить содержание в крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (тиоридазин, толтеродин, венлафаксин, атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин).

В лабораторных экспериментах на микросомах печени человека и гепатоцитах человека значительного ингибирования или индукции других изоферментов CYP (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не обнаружено.

В связи с разнообразием метаболических путей толперизона повышение экспозиции толперизона при одновременном применении субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов не ожидается.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Несмотря на то, что толперизон является препаратом центрального действия, седативный эффект его очень низкий. При одновременном применении с другими миорелаксантами центрального действия дозу толперизона следует уменьшать.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому при одновременном применении следует рассматривать уменьшение дозы нифлумовой кислоты или других НПВС.

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных явлений не наблюдалось. Однако в ограниченном количестве случаев передозировки отмечались нежелательные явления, тем не менее, данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно.

Лечение: для препарата Ксофлюза не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

Данные о передозировке толперизона немногочисленны. В доклинических исследованиях острой токсичности высокие дозы толперизона вызывали атаксию, тонико-клонические судороги, одышку и дыхательный паралич. Толперизон не имеет специфического антидота. При передозировке рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.