Ксофлюза и Левофлорипин

Лечение гриппа

• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и у которых нет дополнительных заболеваний;
• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

• постконтактная профилактика гриппа после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

Туберкулез (любые формы, любой локализации).

Применяется в интенсивную фазу в составе комбинированной терапии у впервые выявленных больных, при рецидивах заболевания с высоким риском лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Общие рекомендации

Препарат принимают внутрь, однократно, запивая водой, как с пищей, так и натощак.

Препарат не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Терапия гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после начала развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком.

Режим дозирования

Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых пациентов и подростков (≥12 лет)

Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела представлена в таблице 2.

Таблица 2. Доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела пациента

Дозирование в особых случаях

Безопасность и эффективность применения препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста <12 лет не установлены. Рекомендации по применению препарата Ксофлюза у подростков ≥12 лет см. выше в подразделе "Общие рекомендации".

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степеней тяжести не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Ксофлюза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.

Внутрь, независимо от приема пищи 1 раз в сут, предпочтительнее в первую половину дня. Левофлорипин дозируется по левофлоксацину 13.2 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Продолжительность лечения - 3 месяца.

При массе тела более 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида до 10 мг/кг). По показаниям Левофлорипин сочетается с канамицином, амикацином, капреомицином (в/м в дозе 15 мг/кг 1 раз в сут в течение 3 месяцев).

• повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: нарушение функции почек; тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• гиперчувствительность к изониазиду, левофлоксацину, пиразинамиду, рифампицину, пиридоксину;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета);
• язвенная болезнь желудка и 12-перстиой кишки в стадии обострения;
• язвенный колит в стадии обострения;
• лекарственный гепатит, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, заболевания печени в стадии обострения, цирроз печени;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• тяжелая легочно-сердечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• подагра;
• тромбофлебит;
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами.

С осторожностью. Алкоголизм, печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность), ИБС, артериальная гипертензия), гипотиреоз, пожилой возраст (риск наличия сопутствующего снижения функции почек), гиперурикемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Лечение гриппа

Профиль безопасности препарата Ксофлюза основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе.

В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений, отмечавшихся, как минимум, у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза в ходе исследований 1, 2 и 3 при остром неосложненном гриппе

Постконтактная профилактика гриппа

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования постконтактной профилактики гриппа при участии 374 пациентов, получавших препарат Ксофлюза , нежелательных лекарственных реакций выявлено не было.

Наиболее частым нежелательным явлением в исследовании постконтактной профилактики гриппа был назофарингит.

Пострегистрационное применение

Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза . Поскольку данные нежелательные реакции сообщались добровольно в популяции пациентов неизвестного размера, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с препаратом Ксофлюза не представляется возможным.

Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, нарушения сна, тремор, беспокойство, страх, галлюцинации, спутанность сознания, полиневрит, токсический психоз, эмоциональная лабильность, депрессия, судороги, токсическая нейропатия, нарушение памяти, двигательные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение или снижение АД, сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала Q-T.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, диарея (в т.ч. с кровью), нарушение пищеварения, снижение аппетита, эрозивный гастрит, боль в животе, псевдомембранозный колит, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени; обострение пептической язвы, дисбактериоз; редко - токсический гепатит, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия, тромбоцитопения, гемолитическая и сидеробластная анемии, лейкопения, нейтропения, панцитопения, вакуолизация эритроцитов, агранулоцитоз, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия, геморрагии.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечная слабость, миалгия, разрыв сухожилий, тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гиперкреатининемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: фотосенсибилизация, зуд и гиперемия кожи, кожная сыпь (коревидная, макулопапулезная, эксфолиативная, пурпура), крапивница отек кожи и слизистых оболочек, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье, анафилактический шок, ангионевротический отек, аллергический пневмонит, лихорадка, артралгия, лимфаденопатия, васкулит.

Со стороны обмена веществ: гиповитаминоз В₆, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия.

Прочие: очень редко - дисменорея; индукция порфирии, стойкая лихорадка, развитие суперинфекции, акне, повышение концентрации сывороточного железа.

Механизм действия

Балоксавир марбоксил представляет собой про-лекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Прочее

Ксофлюза не вызывает увеличения интервала QT_c.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38Т/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неясно.

В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М был обнаружен у 9.7% пациентов, инфицированных вирусом гриппа без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М/N был обнаружен у 5.2% пациентов, инфицированных вирусом гриппа с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза .

В исследовании постконтактной профилактики у 2.7% пациентов в группе препарата Ксофлюза были обнаружены аминокислотные замены в положении PA/I38T/M.

Перекрестная резистентность

Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в PA белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммуногенность

Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

Левофлорипин представляет собой комбинированный пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество изониазида, левофлоксацина, пиразинамида, рифампицина и пиридоксина.

Изониазид. Действует бактериостатически. Является пролекарством; микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-персносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду). Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация (МПК) составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Левофлоксацин. Фторхинолон, противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия. Блокирует ДНК-гиразу (топонзомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах бактерий. Активен in vitro в отношении Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium.

Пиразинамид. Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мишенью пиразиномида является ген синтазы 1 микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Более эффективен в кислой среде.

Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях рН МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

В ходе лечения возможно развитие резистентности, вероятность которой снижается при сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

Рифампицин. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда.

В низких концентрацияхоказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых). Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Для микобактерий туберкулеза МПК для рифампицина составляет 2 мг/л.

Пиридоксин. Витамин В₆. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот.

Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Снижает выраженность периферической полинейропатии, вызванной противотуберкулезными лекарственными средствами.

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).

Параметры фармакокинетики метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры фармакокинетики балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак

Всасывание

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг C_max балоксавира в состоянии натощак достигалась приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг V_d балоксавира у пациентов европеоидной расы составил около 1180 л.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.

В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,11S) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно через кишечник. После однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила терминальный Т_1/2,z балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 ч (см. таблицу 1).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Следовательно, у взрослых пациентов и подростков дозу корректировали с учетом массы тела. Рекомендованная доза у взрослых пациентов и подростков составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).

Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетика препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Соотношения геометрических средних (90%-й доверительный интервал) показателей C_max и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0.80 (0.50-1.28) и 1.12 (0.78-1.61) соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.

Исследования фармакокинетики комбинированного препарата Левофлорипин не проводились.

Беременность

Отдельных контролируемых исследований препарата Ксофлюза у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата Ксофлюза у беременных женщин неизвестен. Препарат Ксофлюза не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.

Доклинические данные

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.

Роды и родоразрешение

Безопасность применения препарата Ксофлюза во время родов не установлена.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у лактирующих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.

Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом Ксофлюза следует принимать с учетом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учетом потенциального риска для ребенка.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на нее, следует начать соответствующее лечение. Применение препарата Ксофлюза противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Ксофлюза в анамнезе (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Риск развития бактериальных инфекций

Доказательства эффективности препарата Ксофлюза при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат Ксофлюза не предотвращает такие осложнения. При назначении препарата Ксофлюза следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Ксофлюза на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Изониазид. В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, парентеральное применение лекарственных средств и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье).

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Левофлоксацин. Во время лечения необходимо избегать солнечного и искусственного УФ-облучения во избежание повреждения кожных покровов (фотосенсибилизация).

При появлении признаков тендинита, псевдомембранозного колита левофлоксацин немедленно отменяют.

Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая травма) возможно развитие судорог, при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - риск развития гемолиза.

Пиразинамид. При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать активность АЛТ (АЛТ) и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Рифампицин. На фоне лечения кожа мокрота, пот, кат, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции). При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Пиридоксин. При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха может искажать результаты.

В период лечения препаратом Левофлорипин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами

Взаимодействие препарата Ксофлюза с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV.

Взаимодействие препарата Ксофлюза с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (P-gp), увеличивал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира в 1.33 раза и 1.23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира на 21% и 25%, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты

В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1A1, УГТ1A3, УГТ1A4, УГТ1A6, УГТ1A9, УГТ2B7 и УГТ2B15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (P-gp). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.

На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.

Однократный прием балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата P-gp. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов P-gp.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров C_max и AUC_0-∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18% и 17%, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.

Прием левофлоксацина совместно с изониазидом, рифампицином и, особенно, пиразинамидом, значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и устойчивых МБТ.

Изониазид. При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации изоферментов цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приеме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Левофлоксацин. Увеличивает T_1/2 циклоспорина.

Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, алюминий- и магний-содержащие антацидные лекарственные средства и соли железа (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), теофиллин, производные хинолона повышают риск развития судорог, глюкокортикостероиды повышают риск разрыва сухожилий.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами - производными кумарина необходим контроль Международного нормализованного отношения (MHO).

Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение.

Пиразинамид. Пиразинамид комбинируют с другими противотуберкулезными препаратами.

Вероятность развития гепатоксического действия препарата увеличивается при совместном применении с рифампицином.

Возможно развитие гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. При одновременном применении с пробенецидом возможно снижение экскреции и, вследствие этого, усиление токсических реакции.

Рифампицин. Снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, сердечных гликозидов, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450, ускоряя их метаболизм). Антациды, наркотические анальгетики, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушении функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Пиридоксин. Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных явлений не наблюдалось. Однако в ограниченном количестве случаев передозировки отмечались нежелательные явления, тем не менее, данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно.

Лечение: для препарата Ксофлюза не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

Случаи передозировки препаратом Левофлорипин до настоящего времени не зарегистрированы.