Ксофлюза и Липофорд

Лечение гриппа

• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и у которых нет дополнительных заболеваний;
• лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 ч, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

• постконтактная профилактика гриппа после контакта с заболевшим гриппом человеком у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем, и такие факторы, как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирусной вирулентности, могут снижать клиническую пользу противовирусных препаратов. При принятии решения о применении препарата Ксофлюза необходимо изучить доступную информацию о восприимчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа к лекарственному препарату.

• в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентраций холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения - пожилой возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.

Общие рекомендации

Препарат принимают внутрь, однократно, запивая водой, как с пищей, так и натощак.

Препарат не следует принимать со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Терапия гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после начала развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа

Однократную дозу препарата Ксофлюза следует принять как можно скорее в течение 48 ч после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком.

Режим дозирования

Лечение или постконтактная профилактика гриппа у взрослых пациентов и подростков (≥12 лет)

Рекомендованная однократная доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела представлена в таблице 2.

Таблица 2. Доза препарата Ксофлюза в зависимости от массы тела пациента

Дозирование в особых случаях

Безопасность и эффективность применения препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста <12 лет не установлены. Рекомендации по применению препарата Ксофлюза у подростков ≥12 лет см. выше в подразделе "Общие рекомендации".

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степеней тяжести не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Ксофлюза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.

До начала лечения препаратом Липофорд больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать в течение всего периода терапии.

Липофорд принимают внутрь, в любое время дня (но в одно и то же время), независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липофорд необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.

У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС или с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение содержания холестерина-ЛПНП ниже 3 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общего холестерина ниже 5 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

При первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии (тип IIa и IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы 10 мг, которую увеличивают после 4 недель терапии в зависимости от реакции больного. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при использовании препарата в суточной дозе 80 мг (однократно).

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

У пациентов с нарушениями функций печени следует соблюдать осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

• повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• одновременное применение со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний (снижение концентрации балоксавира в плазме крови);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: нарушение функции почек; тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• активные заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (степень тяжести А и В по шкале Чайлд-Пью);
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе, выраженных нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований другого препарата. Частота нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований, может не отражать частоту нежелательных реакций в реальной практике.

Лечение гриппа

Профиль безопасности препарата Ксофлюза основан на данных из 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых 1640 пациентов получали препарат: 1334 пациента (81%) в возрасте от 18 до 64 лет, 209 пациентов (13%) в возрасте ≥65 лет и 97 пациентов (6%) в возрасте от 12 до 17 лет. В данных исследованиях принимали участие взрослые пациенты и подростки без дополнительных заболеваний (N=910), а также пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (N=730). Из всех пациентов 1440 человек получали препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе.

В таблице 3 приведены наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (независимо от наличия связи с исследуемым препаратом), отмечавшиеся, как минимум, у 1% взрослых пациентов и подростков, получавших препарат Ксофлюза в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований 1, 2 и 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений, отмечавшихся, как минимум, у 1% пациентов, получавших препарат Ксофлюза в ходе исследований 1, 2 и 3 при остром неосложненном гриппе

Постконтактная профилактика гриппа

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования постконтактной профилактики гриппа при участии 374 пациентов, получавших препарат Ксофлюза , нежелательных лекарственных реакций выявлено не было.

Наиболее частым нежелательным явлением в исследовании постконтактной профилактики гриппа был назофарингит.

Пострегистрационное применение

Указанные ниже нежелательные лекарственные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза . Поскольку данные нежелательные реакции сообщались добровольно в популяции пациентов неизвестного размера, достоверно оценить частоту их развития или наличие связи с препаратом Ксофлюза не представляется возможным.

Нарушения психики: делирий, аномальное поведение и галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, кровавая диарея, мелена, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, многоформная эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица, век или языка, дисфония, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с классификацей ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, астения, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, депрессия, периферическая невропатия, атаксия, гипестезии, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе; нечасто - анорексия или повышение аппетита, рвота, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, боль в спине, судороги икроножных мышц ног.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок, буллезные высыпания, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ACT и АЛТ.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - импотенция, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, увеличение массы тела, недомогание, слабость, тромбоцитопения.

Механизм действия

Балоксавир марбоксил представляет собой про-лекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации.

Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру. Балоксавир обладает активностью в отношении штаммов, резистентных к ингибитору нейраминидазы, включая следующие мутации: H274Y для вируса подтипа A/H1N1; E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2; R152K и D198E для вируса типа B; H274Y для вируса подтипа A/H5N1 и R292K для вируса подтипа A/H7N9.

Взаимосвязь между противовирусной активностью в клеточной культуре и ингибированием репликации вируса гриппа у человека не установлена.

Прочее

Ксофлюза не вызывает увеличения интервала QT_c.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А с развившимися в ходе терапии замещениями аминокислот РА белка (фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы) в положении I38Т/F/M/N были сопряжены с более чем 10-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Изоляты вируса гриппа В с замещениями аминокислот в положении I38T были сопряжены с более чем 5-кратным снижением чувствительности к балоксавиру. Клиническое значение данной сниженной чувствительности неясно.

В ходе клинических исследований не было обнаружено изолятов вируса с исходными (не связанными с терапией) замещениями аминокислот, которые ассоциировались со сниженной чувствительностью к балоксавиру. В контролируемых клинических исследованиях вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М был обнаружен у 9.7% пациентов, инфицированных вирусом гриппа без сопутствующих заболеваний; вирус гриппа с мутацией РА/I38Т/М/N был обнаружен у 5.2% пациентов, инфицированных вирусом гриппа с высоким риском развития осложнений, получающих препарат Ксофлюза .

В исследовании постконтактной профилактики у 2.7% пациентов в группе препарата Ксофлюза были обнаружены аминокислотные замены в положении PA/I38T/M.

Перекрестная резистентность

Замещения аминокислот, которые могут обеспечивать перекрестную резистентность балоксавира и ингибиторов нейраминидазы (например, перамивира, осельтамивира, занамивира), не обнаруживались. Тем не менее, вирус может нести аминокислотные замещения в PA белке, связанные со сниженной чувствительностью к балоксавиру, а также замещения аминокислот в нейраминидазе, связанные со сниженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы. Таким образом, вирус может проявлять сниженную чувствительность к обоим классам ингибиторов. Клиническое значение оценки фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммуногенность

Исследований взаимодействия вакцин против гриппа и балоксавира марбоксила не проводилось. Препарат Ксофлюза не оказывал влияния на нормальный ответ со стороны гуморальных антител в ходе исследований после инфицирования пациентов естественным и экспериментальным путями.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

ТГ и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. развитие смерти от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26%.

Не вызывает канцерогенного и мутагенного действия.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

После перорального применения балоксавир марбоксил экстенсивно превращается в свой активный метаболит балоксавир, преимущественно под действием арилацетамид-деацетилазы в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Плазменная концентрация балоксавира марбоксила при этом оказывалась очень низкой или ниже предела количественного определения (<0.100 нг/мл).

Параметры фармакокинетики метаболита балоксавира после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак у здоровых взрослых добровольцев европейского происхождения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры фармакокинетики балоксавира в плазме у здоровых добровольцев европейского происхождения после однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг в состоянии натощак

Всасывание

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг C_max балоксавира в состоянии натощак достигалась приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность балоксавира марбоксила не установлена.

Исследование применения балоксавира марбоксила у здоровых добровольцев в состоянии натощак и после приема пищи (примерно 400-500 ккал, включая 150 ккал в виде жира) выявило, что после приема пищи показатели C_max и AUC балоксавира снижались на 48% и 36%, соответственно. В присутствии пищи показатель T_max не изменялся. В клинических исследованиях при применении препарата Ксофлюза натощак или после приема пищи у пациентов с гриппом клинически значимых различий эффективности не наблюдалось.

Распределение

В условиях in vitro показатель связывания балоксавира с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином, составил 92.9-93.9%. После перорального применения балоксавира марбоксила в дозе 80 мг V_d балоксавира у пациентов европеоидной расы составил около 1180 л.

Метаболизм

В условиях in vitro было показано, что превращение балоксавира марбоксила в метаболит балоксавир преимущественно осуществляется арилацетамид-деацетилазой, которая содержится в просвете ЖКТ, эпителии кишечника и в печени. Балоксавир в первую очередь метаболизируется под действием фермента UGT1A3 (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1-3). Минимальный вклад в этот процесс также обеспечивает изофермент CYP3A4.

В исследовании баланса массы у человека после однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг на долю балоксавира приходилось 82.2% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме. В плазме также обнаруживались балоксавир глюкуронид (16.4% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме) и (12aR,5R,11S) балоксавир сульфоксид (1.5% от показателя AUC для общей радиоактивности в плазме). Это подтверждает реализацию метаболизма балоксавира марбоксила в условиях in vivo посредством гидролиза эфира с образованием балоксавира. Последний подвергается последующему метаболизму с формированием сульфоксидов и глюкуронида.

Выведение

Балоксавир марбоксил и его метаболит балоксавир выводятся у человека преимущественно через кишечник. После однократного перорального применения меченного изотопом [¹⁴C] балоксавира марбоксила в дозе 40 мг доля общей экскретируемой кишечником радиоактивности составила 80.1% от введенной дозы, а для мочи данный показатель составил 14.7%. Количество экскретируемого почками балоксавира составило 3.3% от введенной дозы.

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила терминальный Т_1/2,z балоксавира у европейских пациентов составил 79.1 ч (см. таблицу 1).

После однократного перорального применения балоксавира марбоксила в дозах от 6 мг до 80 мг в состоянии натощак отмечалась линейная фармакокинетика балоксавира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Масса тела. На основании анализа популяционной фармакокинетики масса тела была важной ковариатой. Следовательно, у взрослых пациентов и подростков дозу корректировали с учетом массы тела. Рекомендованная доза у взрослых пациентов и подростков составляет 40 мг (при массе тела от 40 до <80 кг), а также 80 мг (при массе тела ≥80 кг).

Пол. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику балоксавира. Коррекция дозы не требуется.

Раса. На основании анализа популяционной фармакокинетики сделан вывод, что помимо массы тела раса также является ковариатой показателя CL/F (кажущийся общий клиренс) балоксавира. Тем не менее, коррекция дозы балоксавира марбоксила в зависимости от расы не требуется.

Возраст. В анализе популяционной фармакокинетики с использованием плазменных концентраций балоксавира, полученных в ходе клинических исследований балоксавира марбоксила у пациентов в возрасте от 12 лет до 64 лет, возраст не был определен в качестве клинически значимой ковариаты для фармакокинетики балоксавира.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетика препарата Ксофлюза у пациентов детского возраста (<12 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики, полученные у пациентов ≥65 лет, показали, что экспозиция балоксавира сопоставима с таковой у пациентов в возрасте от 12 лет (включительно) до 64 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого влияния функции почек на фармакокинетику балоксавира у пациентов с КК ≥50 мл/мин. Влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Соотношения геометрических средних (90%-й доверительный интервал) показателей C_max и AUC балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класса В по шкале Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составили 0.80 (0.50-1.28) и 1.12 (0.78-1.61) соответственно. Поскольку клинически значимых различий фармакокинетики балоксавира у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени не выявлено, можно сделать вывод о том, что у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая. Время достижения C_max - 1-2 ч. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Средний V_d - 381 л, связывание с белками плазмы - более 98%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию.

T_1/2 - 14 ч. Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC - ниже на 10%; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы.

Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы. Почечная недостаточность не влияет на концентрацию препарата в плазме.

Беременность

Отдельных контролируемых исследований препарата Ксофлюза у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск применения препарата Ксофлюза у беременных женщин неизвестен. Препарат Ксофлюза не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск в отношении плода.

Доклинические данные

Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. Используемые у беременных кроликов высокие дозовые уровни балоксавира марбоксила обладали токсичностью в отношении материнского организма, приводящей к развитию случаев невынашивания и увеличения частоты малых нарушений со стороны скелета кроликов, однако пороки развития отсутствовали. Данные эффекты не отмечались у крыс.

Роды и родоразрешение

Безопасность применения препарата Ксофлюза во время родов не установлена.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно способен ли балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении в дозе 1 мг/кг у лактирующих крыс балоксавир марбоксил или его метаболиты секретировались в молоко.

Таким образом, решение о прекращении грудного вскармливания или о начале лечения препаратом Ксофлюза следует принимать с учетом потенциальной пользы данного препарата для кормящей матери, а также с учетом потенциального риска для ребенка.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность.

Применение препарата Липофорд у женщин репродуктивного возраста, возможно только в случае использования надежных методов контрацепции. Пациентка должна быть информирована о возможном риске лечения для плода.

Препарат Липофорд противопоказан к применению при беременности. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. При применении матерями в I триместре ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения препарата Ксофлюза отмечались случаи анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека и многоформной эритемы. В случае возникновения реакции, подобной аллергической или подозрении на нее, следует начать соответствующее лечение. Применение препарата Ксофлюза противопоказано у пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Ксофлюза в анамнезе (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Риск развития бактериальных инфекций

Доказательства эффективности препарата Ксофлюза при любых заболеваниях, вызванных какими-либо возбудителями, кроме вирусов гриппа, отсутствуют. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, могут сопутствовать гриппу или возникать как осложнение гриппа. Препарат Ксофлюза не предотвращает такие осложнения. При назначении препарата Ксофлюза следует принять во внимание потенциальное возникновение вторичных бактериальных инфекций и назначить соответствующее лечение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат в сточных водах или вместе с бытовыми отходами.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Ксофлюза на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Перед началом терапии препаратом Липофорд необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема препарата Липофорд и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев.

Повышение активности печеночных трансаминаз может наблюдаться в основном в первые три месяца применения препарата. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу при повышении показателей ACT и АЛТ более чем в 3 раза.

Лечение препаратом Липофорд может вызвать миопатию (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Липофорд может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинной боли. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Следует временно прекратить применение аторвастатина при развитии клинической симптоматики, предполагающей наличие острой миопатии, или при наличии факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжелые инфекции, снижение АД, обширные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Риск миопатии повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов.

Имеются сообщения о развитии атонического фасциита на фоне применения аторвастатина, однако связь с приемом препарата возможна, но до настоящего времени не доказана, этиология не известна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Липофорд на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между балоксавиром марбоксилом или его активным метаболитом балоксавиром и субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (изоферменты CYP), ингибиторами фермента уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УГТ), а также переносчиками в кишечнике, почках или печени.

Поливалентные катион-содержащие препараты могут снижать плазменную концентрацию балоксавира. Препарат Ксофлюза не следует принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний.

Взаимодействие с вакцинами

Взаимодействие препарата Ксофлюза с интраназальной живой аттенуированной вакциной против гриппа (LAIV) не изучалось. Одновременное применение противовирусных препаратов может ингибировать вирусную репликацию LAIV и, таким образом, снижать эффективность вакцинации LAIV.

Взаимодействие препарата Ксофлюза с инактивированной вакциной против гриппа не изучалось.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир

Итраконазол, ингибитор Р-гликопротеина (P-gp), увеличивал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира в 1.33 раза и 1.23 раза, соответственно. Увеличение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Ингибитор фермента УГТ пробенецид снижал показатели C_max и AUC_0-∞ балоксавира на 21% и 25%, соответственно. Снижение данных показателей не расценивалось в качестве клинически значимого.

Влияние балоксавира марбоксила или его активного метаболита балоксавира на другие препараты

В условиях in vitro балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не ингибировали ни один из нижеперечисленных изоферментов CYP или УГТ: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, УГТ1A1, УГТ1A3, УГТ1A4, УГТ1A6, УГТ1A9, УГТ2B7 и УГТ2B15. В условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир (при применении в клинически значимых концентрациях) не вызывали значимой индукции цитохромов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. В исследованиях переносчиков в условиях in vitro балоксавир марбоксил и балоксавир в клинически значимых концентрациях ингибировали эффлюксный переносчик (P-gp). Балоксавир вызывал ингибирование BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы), хотя у балоксавира марбоксила данный эффект не наблюдался.

На основании исследований переносчиков в условиях in vitro не ожидается, что балоксавир будет являться ингибитором переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K в условиях in vivo (даже несмотря на слабый ингибирующий потенциал балоксавира в условиях in vitro). Таким образом, значимого фармакокинетического взаимодействия между балоксавиром и препаратами субстратами данных переносчиков не ожидается.

Однократный прием балоксавир марбоксила в дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP3A.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина, субстрата P-gp. Предполагается, что балоксавир марбоксил или балоксавир не влияют на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов P-gp.

Однократный прием балоксавира марбоксила в дозе 80 мг приводил к снижению параметров C_max и AUC_0-∞ розувастатина, субстрата BCRP, на 18% и 17%, соответственно. Это снижение не является клинически значимым и свидетельствует о том, что влияния балоксавира марбоксила или балоксавира на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов-субстратов BCRP не ожидается.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых средств (относящихся к азолам), никотиновой кислоты и никотинамида, препаратов, ингибирующих метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Назначая эти препараты следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата, периодически проводить определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Терапию препаратом Липофорд следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYP3А4.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) отмечается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды снижают концентрацию на 35% (влияние на содержание холестерина-ЛПНП не меняется).

При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не изменяется.

Клинически значимого взаимодействия не отмечается при одновременном применении с варфарином, циметидином, феназоном.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме (при одновременном применении с эритромицином C_max аторвастатина увеличивается на 40%).

При применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивается примерно на 20%.

Увеличивает концентрацию (при назначении с аторвастатином в дозе 80 мг/сут) пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон на 30% и этинилэстрадиол на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном применении с колестиполом.

При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина не изменялась.

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Сообщения о передозировке препарата Ксофлюза были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев передозировки нежелательных явлений не наблюдалось. Однако в ограниченном количестве случаев передозировки отмечались нежелательные явления, тем не менее, данных для определения того, какие симптомы можно ожидать в результате передозировки, недостаточно.

Лечение: для препарата Ксофлюза не существует известного специфического антидота. В случае передозировки следует оказать стандартную поддерживающую медицинскую помощь на основании имеющихся у пациента признаков и симптомов передозировки. Маловероятно, что балоксавир может быть в существенном количестве удален при помощи диализа по причине высокого связывания с белками сыворотки.

Лечение: специфического антидота нет, проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ неэффективен.