Кстанди и Скоприл плюс

Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

• артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Принимают внутрь в дозе 160 мг 1 раз/сут.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием энзалутамида необходимо отменить на 1 неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозе (120 или 80 мг).

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг 1 раз/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в сутки.

Артериальная гипертензия

По 1 таблетке препарата Скоприл Плюс 20 мг 12.5 мг 1 раз в сутки. При недостаточном антигипертензивном эффекте доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы - 1 таблетки препарата Скоприл Плюс 20 мг+25 мг один раз в сутки

Дозы при почечной недостаточности

У пациентов с КК более 30 и менее 80 мл/мин препарат можно применять только после подбора дозы отдельных компонентов препарата. Применение препарата у пациентов с КК менее 30 мл/мин противопоказано. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при не осложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

Предшествующая терапия диуретиками

После приема начальной дозы препарата возможно появление симптоматической артериальной гипотензии. Такие случаи встречаются чаше у больных, у которых была потеря жидкости и электролитов вследствие предшествовавшею лечения диуретиками. Поэтому необходимо прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения препаратом Скоприл Плюс.

Тяжелое нарушение функции печени; повышенная чувствительность к активному веществу.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

• повышенная чувствительность к препарату, другим ингибиторам АПФ и производным сульфониламидов;
• анурия;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• ангионевротический отек (в том числе и в анамнезе от применения ингибиторов АПФ);
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• порфирия;
• прекома;
• печеночная кома;
• гиперкалиемия;
• сахарный диабет (тяжелые формы);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), первичный гиперальдостеронизм, артериальная гигютензия, гипоплазия костного мозга, гиионатриемия (повышен риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота), заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), сахарный диабет, подагра, гиперурикемия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), тяжелая хроническая сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, пожилой возраст.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - отек языка, отек губ, отек глотки.

Психические расстройства: часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто - когнитивные расстройства, судороги; неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы, гипертензия; неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы; неизвестно - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.

Прочие: очень часто - астения/усталость; часто - падения.

У большинства пациентов побочные явления были легкими и преходящими.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: головокружение, головная боль.

Побочные явления, которые встречались реже:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди, редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение атриовентрикулярной проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеаарительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, диспепсия, анорексия. изменения вкуса, гепатит (гепагоцеллюлярный и холестатический), желтуха, панкреатит, воспаление слюнных желез, интестинальный ангионевротический отек.

Со стороны центральной нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ, редко - астенический синдром, спутанность сознания, бессонница, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ, сухой кашель, ринит, синусит, респираторный дистресс синдром, включающий пневмонит и отек легких, аллергическая альвеолярная эозинофильная пневмония.

Со стороны кожных покровов: крапивница, повышенное потоотделение, фотосенсибилизация, кожный зуд, алопеция, обострение течения псориаза, пемфигус.

Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани кожная сыпь, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, волчаночноподобный синдром и обострение течения системной красной волчанки, синдром, включающий в себя ускорение скорости оседания Эритроцитов. Положительные реакции на ангинуклеарные антитела, зозинолидия.

Со стороны системы кроветворения: возможны лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов и аутоиммунная болезнь, пурпура. При длительном лечении - снижение гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, уремия, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, снижение потенции, интерстициальный нефрит, глюкозурия.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия и или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия гипохлоремия, гиперкальциемия, гиперурикемия,гипергликемия, повышение концентрации мочевины и креатининов в плазме крови, редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: артралгия/артрит, миалгия, лихорадка, нарушение развития плода, гинекомастия, обострение течения подагры.

Противоопухолевое лекарственное средство, антиандроген. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Скоприл плюс - комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл) и диуретика (гидрохлоротиазид). Обладает антигипертензивным и диуретическим действием. Лизиноприл и гидрохлоротиазид, при одновременном применении, оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

Лизиноприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), уменьшает образования ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление (АД), преднагруэку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного тина. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 часов и сохраняется в течение 24 часов.

Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект достигается через 6 - 7 часов. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

При резкой отмене препарата не наблюдали выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Гидрохлортиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния и воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Диуретический эффект наступает черет 1-2 часа, максимум достигается через 4 часа и продолжается 6-12 часов. Антигипертензивное действие наступает через 3 - 4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться до 4-х недель.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5.8 суток (от 2.8 до 10.2 суток), C_ss достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид кумулирует примерно в 8.3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1.25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

C_max энзалутамида в плазме крови у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84.2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение С_max энзалутамида и его активного метаболита составляет 16.6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12.7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Средний V_d энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). V_d энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%.

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0.52 и 0.564 л/ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84.6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13.6% - через кишечник (0.39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Лизиноприл

Абсорбция: медленно и не полностью абсорбируется после приема внутрь. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Время достижения максимальной концентрации (C_max) после приема внутрь достигается через 6 - 8 ч и сохраняется в течение 24 ч. При повторном дозировании период полувыведения лизиноприла составляет около 12 ч. Объем всасывания лизиноиприла составляет около 25%.

Распределение: не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение: не подвергается значительному метаболизму и выводится в основном через почки в неизмененном виде.

Проходит через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко.

Гидрохлортиазид

Абсорбция: абсорбируется быстро после приема внутрь.

Распределение: связывается с белками плазмы крови. Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм: практически не метаболизируетея.

Выведение: период полувыведения от 5.6 до 14.8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы гидрохлоротиазида выводится почками в неизмененном виде в течение 24 ч.

Применение у женщин противопоказано.

Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Не рекомендуется применение препарата Скоприл плюс во время беременности и в период кормления грудью, кроме отдельных случаев под особым врачебным контролем, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения во время I триместра нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременною выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Женщинам в детородном возрасте до назначения препарата следует исключить беременность.

Лизиноприл проникает через плаценту, но нет данных о его проникновении в трудное молоко. Доказано, что тиазилы выделяются в грудное молоко.

Нет данных об удалении гидрохлоротиазида из циркуляции новорожденного, проходящего также через плаценту.

На период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

Нет данных о безопасности и эффективности применения у детей, поэтому препарат Скоприл плюс не рекомендуется применять у этой группы пациентов.

Следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, в т.ч. травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог.

В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующей терапии. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. При применении совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль MHO.

С осторожностью следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

С осторожностью следует применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится, главным образом, через печень, не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, перед началом применения энзалутамида следует оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Одновременное назначение энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в; однако увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела, нельзя исключать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, т.к. были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Артериальная гипотензия и водно-электролитные нарушения

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной предшествующей терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью - как следствие применения больших доз диуретика, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение препаратом необходимо начинать под строгим контролем врача и периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.

Подобных правил надо придерживаться при назначении препарата больным ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

До начала лечения, по возможности, следует нормализовать концентрацию ионов натрия и/или восполнить ОЦК - тщательно контролировать действие начальной дозы препарата на больного.

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выводного отверстия левого желудочка.

Нарушения функции почек

У больных с хронической сердечной недостаточностью, выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может принести к дальнейшему ухудшению функции почек. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинииа в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции отмечены и у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например,AN69), которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность применения другою типа мембраны для диализа или другого антигипертензивного средства.

Анафилактоидные реакции

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрансульфата, отмечались угрожающие жизни анафилактоидиые реакции. Появление этих реакций предотвращается при временном прекращении лечения ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ при проведении десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, пчелиный или осиный яд), редко наблюдались опасные по жизни анафилактоидиые реакции. Этих реакций можно избежать временным прекращением приема ингибитора АПФ перед каждой десенсибилизацией на гименоптеру.

Заболевания печени

С осторожностью следует применять тиазиды у пациентов с нарушением функции печени или прогрессивным заболеванием печени, так как незначительные изменения водно-электролитного баланса могут вызвать внезапную печеночную кому.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприт, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД. Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анастезиолога о применении ингибитора AПФ.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ, включая лизиноприт, который может возникнуть в любой период терапии. В таком случае лечение препаратом Скоприл Плюс необходимо как можно скорее прекратить и установить наблюдение за пациентом до полной регрессии мисптомов. В случаях, когда отек локализуется только на лице и губах, общее состояние чаще всего проходит без лечения, однако, возможно назначение антигистаминных средств.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 подкожно) и или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, у которых в анамнезе был ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ может быть повышен риск его развития во время терапии ингибитором АПФ.

Кашель

Сообщается о появлении кашля при применении ингибиторов АПФ. Характерный кашель является непродуктивным, постоянным и прекращается после прекращения лечения. В случае появления кашля необходимо включать в дифференциальную диагностику кашель, индуцированный ингибиторами АПФ.

Калий в сыворотке крови

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или средств, вызывающих увеличение содержания калия в крови (например, гепарин), особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У пациентов, у которых существует риск симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом терапии препаратом Скоприл Плюс необходимо компенсировать (потерю жидкости и солей).

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы гипогликемических средств.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение ионов кальция почками и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. Рекомендуется прекратить терапию тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период терапии препаратом Скоприл Плюс необходим регулярный контроль содержания калия, глюкозы, мочевины, креанинина и липидов.

В период терапии препаратом Скоприл Плюс не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, так как алкоголь усиливает антигипертензивное действие препарата. Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Использование в педиатрии

Нет данных о безопасности и эффективности применения у детей, поэтому препарат Скоприл плюс не рекомендуется применять у этой группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, так как возможно возникновения головокружения, особенно в начале курса лечения.

Изофермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_max энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) фермента CYP2C8, или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг 1 раз/сут.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг 1 раз/сут) у больных раком предстательной железы привело к 86% снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56% снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70% снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг 1 раз/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0.882 (90% ДИ: 0.767, 1.02)], тогда как С_max снизилась на 4% [СГО = 0.963 (90% ДИ: 0.834, 1.11)].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептический средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); бета-адреноблокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами изоферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а также UGT1A1 , следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный Т_1/2 энзалутамида (5.8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение 1 месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1): на основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

В связи с тем, что андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценить одновременное применение энзалутамида с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Требуется особая осторожность при одновременном применении препарата с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид); препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий (повышается риск развития гиперкалиемии особенно при нарушенной почечной функции, поэтому их можно совместно назначать только на основе индивидуального решения врача при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и функции почек).

Осторожно может применяться вместе:

• с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом (усиление гипотензивного эффекта);
• с нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин и др.);
• с эстрогенами (снижение антигипертензивного действия лизиноприла);
• с литием (может уменьшиться выделение лития, в результате чего усиливается кардиотоксическое и нейротоксическое действие лития);
• с антацидами и колестирамином (снижают всасывание в желудочно-кишечном тракте).

Препарат ослабляет действие гипогликемических средств для приема внутрь, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрическнх средств, усиливает нейротоксичность салицилатов, усиливает зффекты сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина. Препарат уменьшает действие пероральных контрацептивов. При одновременном приеме метилдопы повышается риск развития гемолиза.

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Оказание помощи: вызвать рвоту и/или промыть желудок, симптоматическая терапия, внутривенное введение жидкости, контроль АД, контроль и нормализация водно-электролитного баланса, контроль мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, диуреза.