Куван и Рогипнол

Индивидуальный, в зависимости от показаний и массы тела пациента. Назначают внутрь.

Лечение сапроптерином должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата необходимо для обеспечения адекватного контроля содержания фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при фенилкетонурии, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение сапротерин назначают для длительного применения. Однако опыт его длительного применения ограничен.

Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

При нарушениях сна разовая доза для взрослых составляет 1-6 мг; для пациентов пожилого возраста - 0.5-3 мг; для детей в возрасте до 15 лет - 0.5-2 мг. Принимают непосредственно перед сном. Длительность лечения - от 2-5 дней до 2-3 недель, но не более 4 недель (у детей она должна быть меньше, чем у взрослых). Лечение прекращают, постепенно уменьшая дозу.

Для премедикации - в/м взрослым в дозе 1-2 мг, детям - в дозе 0.015-0.03 мг/кг, за 30-60 мин до начала наркоза (отдельно или в комбинации с другими препаратами).

Для вводного наркоза (в ходе нейролептанальгезии или ингаляционного наркоза) - в/в взрослым - в дозе 1-2 мг, медленно (1 мг за 30 сек); детям - в дозе 0.015-0.03 мг/кг.

Для поддержания наркоза вводят в/в в дозах и с интервалами, которые устанавливают индивидуально.

Период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к сапроптерину.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность; предрасположенность к судорогам; одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в т.ч. метотрексат, триметоприм), вазодилататорами, в т.ч. при местном применении (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ5, миноксидил); пожилой возраст (старше 65 лет); беременность; детский возраст до 4 лет.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боль в животе.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипофенилаланинемия.

Прочие: в отдельных случаях отмечались реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции), сыпь.

После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Возможно: вялость, усталость, сонливость, заторможенность, преходящая амнезия, астения, мышечная слабость, понижение мышечного тонуса, атаксия, артериальная гипотензия, головокружение, кожная сыпь.

Парадоксальные реакции (преимущественно у лиц пожилого возраста и у детей): нарушения сна, раздражительность, тревога, агрессивность, возбуждение, галлюцинации.

При парентеральном введении: в редких случаях возможны транзиторные нарушения дыхания, местные реакции - боль, ощущение жжения.

Сапроптерин - искусственно синтезированный эквивалент природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование его применения у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапротерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

После приема внутрь сапроптерин абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max в плазме крови натощак достигается через 3-4 ч. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависят от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина, по сравнению с его приемом натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению его С_max в среднем, на 40-85%.

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени.

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В₁₂ могут повышать уровень ВН4.

После приема внутрь большая часть дозы выводится через кишечник, меньшая часть - почками.

Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.

Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода. Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Сапроптерин следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 1 месяца. Применение у новорожденных (особенно у недоношенных) детей запрещено.

У детей в возрасте до 14 лет применяют только по абсолютным показаниям.

С осторожностью следует назначать сапроптерин пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. его безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлена.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин - тирозин - дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, т.к. при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует применять с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Использование в педиатрии

При применении сапроптерина у детей, особенно возраста до 1 года, следует проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, а также у больных с сердечной недостаточностью, дыхательной недостаточностью (опасность угнетения дыхания), с нарушениями функции почек или печени, с миастенией.

При длительном применении флунитразепама, особенно в повышенных дозах, возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

Риск развития лекарственной зависимости повышается при одновременном применении других снотворных препаратов, психотропных средств, алкоголя. При резкой отмене флунитразепама, а также при лекарственной зависимости к флунитразепаму возможно развитие синдрома отмены (возобновление нарушений сна в более выраженной форме, беспокойство, раздражительность, головная боль, тремор, повышенная потливость, судороги и галлюцинации).

После парентерального введения пациенты должны находиться под медицинским наблюдением в течение 24 ч. В случае возникновения парадоксальной реакции на флунитразепам, его следует отменить.

Флунитразепам рекомендуется вводить в вену крупного калибра. Следует избегать в/а введения.

У детей в возрасте до 14 лет применяют только по абсолютным показаниям.

В период лечения не следует употреблять алкоголь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим флунитразепам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Несмотря на то, что сопутствующее применение лекарственных препаратов из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата, триметоприма) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Следует с осторожностью назначать данные лекарственные средства при одновременном применении сапроптерина.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота (NO). Сапроптерин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия NO. К ним относятся классические донаторы NO (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.

Сапроптерин необходимо с осторожностью применять у пациентов, получающих леводопу, т.к. комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (с барбитуратами, антидепрессантами, нейролептиками, транквилизаторами, опиоидными анальгетиками, антигистаминными и седативными средствами, клофелином), этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС. Риск развития лекарственной зависимости повышается при одновременном применении других снотворных препаратов, психотропных средств, а также этанола.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени возможно усиление эффектов флунитразепама.

При одновременном применении с аминофиллином проявляется антагонизм в отношении анксиолитического и снотворного действия флунитразепама.

При одновременном применении с эритромицином умеренно повышается AUC флунитразепама.