Авандия и Плизил Н

Сахарный диабет типа 2:

• в качестве монотерапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических нагрузок;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином с целью улучшения контроля гликемии;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином (тройная комбинированная терапия) с целью улучшения контроля гликемии.

Депрессия различной этиологии, в т.ч. состояния, сопровождающиеся тревогой, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, в т.ч. с агорафобией, социофобии, генерализованное тревожное расстройство, посттравматические стрессорные расстройства.

Препарат принимают внутрь. Дозу препарата и схему лечения устанавливают индивидуально.

Суточную дозу принимают в 1-2 приема, независимо от приема пищи.

Для взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг/сут. При недостаточной эффективности через 6-8 недель лечения дозу можно увеличить до 8 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии и возраста пациента.

• сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен);
• сердечная недостаточность (I-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• умеренные или тяжелые нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены);
• совместное применение с инсулином;
• повышенная чувствительность к росиглитазону и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности тяжелой степени.

Повышенная чувствительность к пароксетину; одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены; одновременное применение с тиоридазином и пимозидом; беременность; возраст до 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, мания, патология сердца, эпилепсия, судорожные состояния, применение электроимпульсной терапии; прием препаратов и наличие заболеваний, повышающих риск кровотечения; наличие факторов риска повышенной кровоточивости; пожилой возраст.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - аномальное кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, тремор, парестезии, бессонница, головокружение, необычные сновидения (в т.ч. кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации, экстрапирамидные симптомы; редко - мании, тревога, деперсонализация, панические атаки, синдром "беспокойных ног", судороги, акатизия; очень редко - серотониновый синдром; частота неизвестна - суицидальные мысли, суицидальное поведение (во время терапии или в ранние сроки после прекращения лечения).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - закрытоугольная глаукома.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - транзиторное повышение или снижение АД, синусовая тахикардия, ортостатическая гипотензия; очень редко - периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, снижение аппетита; часто - сухость во рту, рвота, запор, диарея; редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение, гепатит (иногда с желтухой), печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половой системы: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - приапизм.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипопролактинемия/галакторея и гипонатриемия, которая обусловлена синдромом недостаточной секреции АДГ.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; реакции фоточувствительности; очень редко - ангионевротический отек, крапивница/

Прочие: очень часто - астения, холестеринемия, снижение аппетита, усиление потоотделения, зевота, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Синдром "отмены" пароксетина: часто - головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль; нечасто - ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, усиление потоотделения, диарея.

Пероральный гипогликемический препарат из группы тиазолидиндионов. Является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma). Росиглитазон снижает содержание глюкозы в крови, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и ткани печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови.

Препарат сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и содержания инсулина, и предупреждает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что препарат значительно замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии. Не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови. Уменьшается также продукция предшественников инсулина, которые считаются факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ключевой особенностью терапии препаратом Авандия является существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном, производными сульфонилмочевины и метформином оказывает в результате синергический эффект и улучшает контроль содержания глюкозы в крови при сахарном диабете типа 2.

Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Обладает бициклической структурой, отличной от структуры других известных антидепрессантов.

Оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие при достаточно выраженном стимулирующем (активизирующем) эффекте.

Антидепрессивное (тимоаналептическое) действие связано со способностью пароксетина избирательно блокировать обратный захват серотонина пресинаптической мембраной, чем обусловлено повышение свободного содержания этого нейромедиатора в синаптической щели и усиление его активности в ЦНС.

Влияние на м-холинорецепторы, α- и β-адренорецепторы незначительно, что определяет крайне слабую выраженность соответствующих побочных эффектов.

Всасывание

После приема препарата внутрь в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. После приема препарата внутрь C_max росиглитазона в плазме крови достигается в течение 1 ч.

В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации приблизительно пропорциональны дозе.

Прием препарата с пищей вызывает небольшое снижение C_max (приблизительно на 20-28%) и увеличение времени ее достижения до 1.75 ч по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, поэтому нет необходимости какого-либо согласования приема росиглитазона с временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается при повышении рН желудочного секрета.

Распределение

Связывание с белками крови высокое (около 99.8%) и не зависит от концентрации росиглитазона в плазме крови или возраста пациента.

V_d росиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л.

После приема препарата 1-2 раза/сут росиглитазон не кумулирует.

Кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата. В большей степени накапливается основной метаболит (парагидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации.

Метаболизм

Росиглитазон подвергается интенсивному метаболизму преимущественно путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.

В исследованиях in vitro показано, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и в небольшой степени - при участии CYP2C9.

Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A или 4A, маловероятно взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется при участии указанных изоферментов.

In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация18 мкмоль) и в слабой степени - CYP2C9 (ингибирующая концентрация 50 мкмоль). В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Выведение

T_1/2 росиглитазона составляет около 3-4 ч. Общий плазменный клиренс - около 3 л/ч.

Выводится в виде метаболитов, главным образом почками - приблизительно 2/3 принятой дозы, с калом - около 25%.

Конечный T_1/2 составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не наблюдалось различий фармакокинетики препарата в зависимости от пола, а также у взрослых пациентов и больных пожилого возраста.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени С_max препарата в плазме крови и AUC повышались в 2-3 раза, что соответственно было обусловлено снижением степени связывания с белками плазмы крови и уменьшением клиренса росиглитазона.

Клинически значимые различия фармакокинетики препарата у пациентов с заболеваниями почек или при почечной недостаточности в терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

После приема внутрь пароксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. C_ss устанавливается к 7-14 дню с момента начала терапии.

Метаболизируется в основном в печени. Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования. Ввиду низкой фармакологической активности метаболитов их влияние на терапевтическую эффективность маловероятно.

T_1/2 в среднем составляет 16-24 ч. Менее чем 2% выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов либо с мочой (64%), либо с желчью.

Выведение пароксетина носит двухфазный характер.

При длительном непрерывном приеме фармакокинетические параметры не меняются.

Противопоказано применение препарата Авандия при беременности и в период лактации.

Данных о применении препарата Авандия при беременности и в период лактации недостаточно.

Пациенткам с сахарным диабетом типа 2 при беременности рекомендуется проведение инсулинотерапии.

При необходимости применения препарата Авандия в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Повышение уровня общего холестерина было связано как с увеличением ЛПНП, так и ЛПВП, при этом соотношение общего холестерина к ЛПВП не изменялось. Эти эффекты обычно слабо или умеренно выражены и не требуют прекращения лечения.

Частота анемии была выше при сочетанном применении препарата с метформином. В целом данный эффект был слабым или умеренно выраженным, обычно не требовалось прекращения лечения.

Тиазолидиндионы могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.

Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, в т.ч. в анамнезе, I-IV функционального класса по классификации NYHA.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты). В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A /6 баллов и менее/ по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. В связи с немногочисленными данными по применению препарата у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени и выявленными изменениями фармакокинетического профиля, препарат противопоказан у данной категории пациентов (класс В или С /более 6 баллов/ по шкале Чайлд-Пью).

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9.3%; 2.7 случаев на 100 пациентов-лет) по сравнению с группами метформина (5.1%; 1.5 случая на 100 пациентов-лет) и глибурида/глибенкламида (3.5%; 1.3 случая на 100 пациентов-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

При применении росиглитазона у женщин в пременопаузе отмечается гормональная неустойчивость, однако серьезных побочных эффектов, связанных с нарушением менструального цикла, не наблюдалось. В случае подобных нарушений необходимо оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу при продолжении терапии.

Вследствие повышения чувствительности к инсулину у пациенток с инсулинрезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузе (например, при синдроме поликистоза яичников) росиглитазон может привести к возобновлению овуляции и наступлению беременности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Авандия не вызывает сонливости и не оказывает седативного эффекта. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Во время лечения пароксетином необходимо уделять особое внимание пациентам, имеющим в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациентам в возрасте до 25 лет, а также пациентам, имеющим суицидальные мысли до начала лечения. В процессе лечения этой категории пациентов необходимо тщательное наблюдение.

Следует иметь в виду, что такие симптомы как ажитация, акатизия или мания могут быть связаны с основным заболеванием или являться последствием применяемой терапии. Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая новые симптомы) и/или суицидальных мыслей/поведения, особенно при внезапном их появлении, при нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если они не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены пароксетина.

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства.

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать меры предосторожности, необходим контроль функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Пароксетин следует отменять с осторожностью, во избежание синдрома отмены. Рекомендуется постепенно снижать дозу пароксетина (на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой в зависимости от состояния пациента).

В период лечения пароксетином противопоказано употребление алкоголя.

После отмены ингибиторов МАО применение пароксетина можно начать не ранее чем через 14 дней. Дозу следует увеличивать постепенно. Ингибиторы МАО не следует назначать в течение 2 недель после полной отмены пароксетина.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими метаболизм ферментов печени, пароксетин следует применять в наименьших рекомендуемых дозах. При одновременном применении с препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов, не требуется изменения начальных доз пароксетина.

С осторожностью следует применять пароксетин одновременно с препаратами лития (рекомендуется контролировать концентрации лития в плазме крови), пероральными антикоагулянтами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пароксетина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия препарата Авандия с другими лекарственными средствами.

Авандия в терапевтических дозах не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу.

При одновременном применении росиглитазона с производными сульфонилмочевины или метформином вследствие различных дополняющих друг друга механизмов действия наблюдается синергизм гипогликемического действия у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику дигоксина, а также не влияет на антикоагулянтную активность варфарина.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия препарата Авандия с S(-)-варфарином (субстрат для CYP2C9) не наблюдается.

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику нифедипина и пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, что свидетельствует о низкой вероятности взаимодействия препарата Авандия с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP3A4.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут увеличивал C_ss росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандии с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Умеренное употребление алкоголя при лечении Авандией не влияет на контроль гликемии.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 (антидепрессантов, антипсихотических средств производных фенотиазина, антиаритмических препаратов IC класса).

При одновременном применении средств, индуцирующих или ингибирующих белковый метаболизм, возможны изменения метаболизма и фармакокинетических параметров пароксетина.

При одновременном применении усиливается действие алпразолама вследствие уменьшения его метаболизма в связи с ингибированием изоферментов CYP3A системы цитохрома P450 под влиянием пароксетина.

При одновременном применении с варфарином, пероральными антикоагулянтами возможно увеличение времени кровотечения при неизмененном протромбиновом времени.

При одновременном применении с декстрометорфаном, дигидроэрготамином описаны случаи серотонинового синдрома.

При одновременном применении с интерфероном возможно изменение антидепрессивного действия пароксетина.

Одновременное применение триптофана может вызвать развитие серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, беспокойством, расстройствами со стороны ЖКТ, включая диарею.

При одновременном применении с перфеназином пароксетин усиливает побочные эффекты со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма перфеназина под влиянием пароксетина.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови трициклических антидепрессантов, возникает риск развития серотонинового синдрома.

Одновременный прием циметидина повышает концентрацию пароксетина в плазме крови.

Данные по передозировке препарата ограничены. В клинических исследованиях на добровольцах наблюдалась хорошая переносимость препарата в разовой дозе до 20 мг.

Лечение: в случае передозировки проводят симптоматическую терапию. Росиглитазон в высокой степени связывается с белками крови и поэтому не выводится при гемодиализе.