Куросурф и Сепротин

Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных детей с массой тела более 700 г. Профилактика РДС у недоношенных новорожденных при подозрении на возможное развитие синдрома.

Сепротин показан при молниеносной пурпуре и кумарин-индуцированном некрозе кожи у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С.

Кроме того, кратковременное назначение Сепротина с целью профилактики показано больным с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С в следующих случаях:

• если неизбежно хирургическое или инвазивное вмешательство;
• в начале курса лечения кумарином;
• если эффект от лечения исключительно кумарином недостаточен;
• если невозможно провести курс лечения кумарином.

Сепротин следует использовать только при тяжелом врожденном дефиците протеина С, т.к. данные об эффективности и безопасности использования препарата при других заболеваниях отсутствуют.

Применяют интратрахеально у интубированных детей с ИВЛ. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в соответствии с показаниями и клинической ситуацией.

Лечение Сепротином должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении заместительной терапии факторами свертывания и фибринолитическими препаратами, в условиях, позволяющих осуществлять контроль активности протеина С.

Доза должна подбираться индивидуально на основе лабораторных анализов у каждого конкретного пациента.

Активность протеина С в сыворотке больного должна быть доведена до 100% в начале курса лечения и в течение всего курса должна поддерживаться на уровне выше 25%. Рекомендуемая начальная доза составляет 60-80 МЕ/кг, которая позволяет определить интенсивность терапевтического ответа и T_1/2. Для измерения сывороточной активности протеина С до и во время лечения Сепротином рекомендуется использовать метод хромогенного слоя.

Дозу препарата следует устанавливать на основании лабораторного измерения активности протеина С. В случае острого тромбоза активность протеина С следует измерять каждые 6 ч, вплоть до наступления стабилизации состояния пациента, а затем 2 раза в день и перед каждой последующей инъекцией. Следует принимать во внимание, что T_1/2 протеина С может быть существенно сокращен при некоторых клинических состояниях, среди которых острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некроз кожи.

Если лечение Сепротином начато в острой стадии заболевания, повышение уровня протеина С в ответ на терапию может быть происходить замедленно. Т.к. ответ на терапию Сепротином варьирует в значительных интервалах, то у больных следует проводить регулярную оценку показателей коагуляции.

Опыт лечения Сепротином больных с почечной и/или печеночной недостаточностью отсутствует, и поэтому такие пациенты требуют более внимательного наблюдения.

Если пациент переведен на постоянный прием пероральных антикоагулянтов, заместительная терапия протеином С должна быть прервана только после достижения стабильного эффекта антикоагулянтов. В этом случае при лечении пероральными антикоагулянтами предпочтительнее начинать с малой дозы с постепенным ее повышением до необходимого уровня, чем со стандартных дозировок.

Больным, которым назначают протеин С с профилактической целью, при повышении риска тромбоза (например, при инфекции, травме или хирургическом вмешательстве), целесообразно увеличить фоновый уровень протеина С.

Данные об эффективности и безопасности применения Сепротина у больных с комбинированным тяжелым врожденным дефицитом протеина С и АРС-резистентностью (АРС - активированный протеин С) ограничены.

Способ введения

Сепротин вводят в/в, после растворения лиофилизата стерильной водой для инъекций со скоростью не более 2 мл/мин; у детей с массой тела менее 10 кг - со скоростью не более 0.2 мл/кг/мин.

При в/в введении Сепротина, как и в случае применения других белок-содержащих препаратов, возможно развитие аллергических реакций. В случае если аллергические симптомы быстро нарастают или приобретают угрожающий жизни характер, препарат должен быть введен в дозе, достаточной для поддержания жизни больного.

Правила приготовления препарата

Растворить лиофилизированный Сепротин стерильной водой для инъекций, соединив флаконы при помощи иглы для переноса. Осторожно перемешивают содержимое флакона до полного растворения.

Раствором заполняют через фильтрующую иглу стерильный одноразовый шприц. Для каждого флакона с готовым раствором Сепротина следует использовать отдельную фильтрующую иглу. Раствор нельзя использовать, если в нем видны включения. Непосредственно после приготовления раствора, его следует ввести в/в.

Повышенная чувствительность к порактанту альфа.

• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо его компонентам, к мышиным белкам или к гепарину, за исключением случаев, когда необходимо контролировать угрожающие жизни тромботические осложнения.

Инфекционные заболевания: нечасто - сепсис.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - пневмоторакс; редко - бронхолегочная дисплазия, легочное кровотечение; частота неизвестна - гипероксия, неонатальный цианоз, апноэ.

Прочие: редко - снижение насыщения крови кислородом; частота неизвестна - отклонение от нормы энцефалограммы, осложнения эндотрахеальной интубации.

Известны единичные сведения о нежелательных эффектах. Целевых исследований, связанных с безопасностью препарата, не проводили.

В редких случаях отмечали симптомы повышенной чувствительности к препарату и аллергических реакций (такие как ангионевротический отек, ощущение жжения в месте инъекции, озноб, гиперемия, сыпь, крапивница, понижение артериального давления, вялость, апатия, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение стеснения в груди, рвота, покалывание, бронхоспазм).

Имеются единичные сообщения о появлении лихорадки, аритмии, кровотечений и тромбозов при терапии лечения Сепротином.

При применении препарата у лиц с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С возможна выработка протеин-С-ингибирующих антител.

Средство, применяемое при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, представляет собой сурфактант животного происхождения (из легкого свиньи). Способствует стабилизации стенок альвеол, предотвращает их слипание в конце фазы выдоха, что обеспечивает поддержание адекватного газообмена в течение всего дыхательного цикла. Легочный сурфактант покрывает внутреннюю поверхность альвеол и способствует снижению поверхностного натяжения в легких.

При интратрахеальном введении происходит восполнение дефицита и стимуляция продукции эндогенного сурфактанта в функционально незрелых легких недоношенных детей. Сурфактант - поверхностно-активное вещество, располагающееся в виде пленки на границе раздела фаз воздух-жидкость в альвеолах легких и регулирующее поверхностное натяжение при изменении их объема. Сурфактант поддерживает стабильность альвеолярной структуры легких путем понижения поверхностного натяжения в альвеолах при уменьшении их объема на выдохе.

Участвует в обмене газов и жидкости через аэрогематический барьер, удалении инородных частиц с поверхности альвеол, защите элементов стенки альвеол от повреждающего действия окислителей и перекисей.

Антикоагулянт. Протеин С - витамин К-зависимый антикоагулянтный гликопротеин, который синтезируется в печени. Он активируется на поверхности эндотелия сосудов при помощи тромбин/тромбомодулинового комплекса, превращаясь в активированный протеин С (activated protein С - АРС). АРС - сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагулянтным действием, особенно в присутствии протеина S. Действие АРС связано с инактивацией активированных V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. АРС обладает также профибринолитическим действием. В/в введение Сепротина вызывает быстрое, но временное повышение уровня протеина С в плазме. Заместительная терапия у больных с недостаточностью протеина С призвана контролировать тромботические осложнения или предотвращать их при использовании с целью профилактики.

Фармакокинетику протеина С оценивали методом ВЭЖХ. T_1/2 варьировал от 4.4 до 15.9 ч при использовании изолированной модели выведения и от 5.6 до 27.7 ч при использовании комплексной модели. Степень восстановления активности протеина С in vivo составила от 20.4 до 83.2 %. Пациенты существенно различались по возрасту, массе тела и объему плазмы. У пациентов с острым тромбозом повышение активности протеина С в ответ на терапию, а так же T_1/2 могут иметь меньшие значения.

Несмотря на то, что Сепротин с успехом использовался у беременных с дефицитом протеина С, безопасность препарата при использовании при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Сепротин может назначаться при беременности и в период лактации только при явных показаниях, явном превосходстве ожидаемой пользы над риском.

Порактант альфа могут применять только врачи, имеющие опыт лечения и реанимирования недоношенных детей. После постановки диагноза лечение следует начинать как можно раньше. Применяют только при наличии оборудования для проведения ИВЛ, мониторирования концентрации кислорода в артериальной крови, а также при условии постоянного клинического наблюдения за ребенком.

Перед началом лечения порактантом альфа следует стабилизировать общее состояние ребенка. Также рекомендуется скорректировать ацидоз, артериальную гипотензию, анемию, гипогликемию и гипотермию.

У детей, у которых во время или сразу после введения порактанта альфа возникает значительное нарушение вентиляции легких, может иметь место закупорка эндотрахеальной трубки слизью, особенно в случае наличия у ребенка выраженной легочной секреции до введения средства.

Не рекомендуется проведение аспирации трахеального секрета в течение, как минимум, 6 ч после введения порактанта альфа, за исключением состояний, угрожающих жизни ребенка.

В случае возникновения эпизодов брадикардии, снижения АД и снижения насыщения крови кислородом введение порактанта альфа следует прекратить и рассмотреть вопрос о необходимости проведения соответствующих мероприятий для нормализации ЧСС. После стабилизации состояния ребенок может дальше получать лечение порактантом альфа при соответствующем мониторинге жизненно-важных показателей.

Дети, которым был введен сурфактант, должны тщательно наблюдаться на предмет возникновения признаков инфекции. При ранних проявлениях инфекций они немедленно должны получать соответствующую антибиотикотерапию.

В случае недостаточной реакции на лечение порактантом альфа или быстром рецидиве дыхательных расстройств, перед введением следующей дозы средства рекомендуется исключить наличие у ребенка других осложнений недоношенности, таких как незаращение артериального (Боталлова) протока пли наличие других легочных заболеваний, таких как пневмония.

Дети, рожденные после очень длительного периода после разрыва плодного пузыря (более 3 недель) могут иметь некоторую степень легочной гипоплазии и могут не давать оптимальной реакции на введение экзогенного сурфактанта.

Профилактическое введение сурфактанта следует проводить только в медицинских помещениях, где возможно проведение интенсивной терапии новорожденных и имеются условия для мониторинга их состояния. Оно должно проводиться в соответствии со специальными рекомендациями.

Введение порактанта альфа недоношенным детям со снижением АД не изучалось.

Т.к. существует риск развития аллергических реакций, больные должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, бронхоспазм, падение артериального давления и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии с действующими правилами лечения шока.

При введении препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также касается возбудителей неизвестной природы.

В целях снижения риска передачи инфекционных агентов в процесс производства препарата включен ряд мер безопасности:

• проводится отбор доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга полученной у каждого донора крови на маркеры вирусов гепатита В, С, ВИЧ;
• производится тестирование пулов плазмы на присутствие геномного материала вируса гепатита С;
• используются процедуры инактивации/удаления, признанные эффективными против вирусов гепатита А, В и С, ВИЧ.

Однако эффективность применяемых процедур инактивации/удаления может быть недостаточной в отношении парвовируса В19. Парвовирус В19 может вызывать особенно серьезные последствия у лиц с иммунодефицитом, повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии), а также у беременных женщин (инфицирование плода), поэтому при использовании препарата у этих категорий пациентов следует особенно учитывать риск передачи парвовируса В19.

Больным, которым назначают препараты, приготовленные из крови или плазмы человека, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг. Это следует учитывать, если пациенту назначена диета с пониженным содержанием натрия.

Сепротин может содержать следовые количества гепарина. Поэтому у больных могут наблюдаться гепарин-индуцированные аллергические реакции, сопровождаемые тромбоцитопенией (гепарин-индуцированная тромбоцитопения). При гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) возможны такие осложнения, как артериальный или венозный тромбоз, ДВС-синдром, пурпура, петехии и желудочно-кишечные кровотечения. При подозрении на ГИТ необходимо как можно быстрее определить уровень тромбоцитов и, если это необходимо, прервать лечение Сепротином. Выявление ГИТ осложняется тем, что в острой фазе тяжелой наследственной недостаточности протеина С, аналогичные симптомы могут иметь место еще до начала лечения. Пациентам с ГИТ в дальнейшем следует избегать приема препаратов, содержащих гепарин.

При использовании Сепротина было отмечено несколько случаев кровотечений. Это могло быть связано с сопутствующим приемом антикоагулянтов (например, гепарина). Однако нельзя исключать и то, что введение Сепротина также могло способствовать геморрагическим эпизодам.

Данные доклинических испытаний

Протеин С, содержащийся в Сепротине, который выделен из человеческой плазмы, по своему действию идентичен естественному человеческому протеину С. Поэтому экспериментальные исследования мутагенного и канцерогенного эффектов данного препарата с использованием лабораторных животных нецелесообразны. Оценка токсичности разовой дозы на лабораторных животных показала, что даже 10-кратное превышение рекомендуемой для человека дозы на единицу массы тела не вызывает токсических проявлений. При проведении теста Эймса (Ames test) показано отсутствие мутагенного потенциала у Сепротина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

Взаимодействия Сепротина с другими препаратами не отмечено.

До наступления антикоагулянтного эффекта Сепротина у больных, начавших лечение с приема пероральных антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (например, варфарином), возможно преходящее состояние гиперкоагуляции. Это может быть объяснено тем, что сам протеин С является витамин-К-зависимым протеином плазмы и имеет более короткий T_1/2, чем другие витамин-К-зависимые протеины плазмы (такие как факторы II, IX и X). Поэтому в начальной фазе лечения протеин С инактивируется быстрее, чем прокоагулянтные факторы. Именно по этой причине при переводе больного на прием пероральных антикоагулянтов до наступления стабильного антикоагулянтного эффекта следует продолжать заместительную терапию протеином С.

В начальной стадии терапии пероральными антикоагулянтами у любого больного может развиться варфарин-индуцированный некроз кожи. Лица с врожденной недостаточностью протеина С принадлежат к группе с повышенным риском.

Несовместимость

Исследований по несовместимости Сепротина не проводили, поэтому его не следует смешивать с другими препаратами.