Кустодиол и Эберкиназа (рекомбинантная стрептокиназа)

• кардиоплегия;
• защита органов (сердце, печень, почки, легкие) при трансплантации, транспортировке и пересадке от донора к реципиенту;
• защита венозного трансплантанта (главным образом большой п/к вены) при замене коронарных сосудов.

Острый инфаркт миокарда (сроком до 24 ч), тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей. Тромбоз и тромбоэмболия артерий (острый, подострый, хронический тромбоз периферических артерий, хронический облитерирующий эндартериит, облитерация артериовенозного шунта), окклюзия центральных сосудов сетчатки с давностью менее 6-8 ч (артерии), менее 10 дней (вены); тромбоз артерий вследствие диагностических или терапевтических процедур у детей, тромбозы сосудов при катетеризации у новорожденных. Тромбоз вен внутренних органов, тромбоз глубоких вен конечностей (давностью менее 14 дней) и таза. Ретромбоз после операций на сосудах. Тромбоз гемодиализного шунта. Тромбоз при протезировании сердечных клапанов. Промывание в/в катетеров (в т.ч. для гемодиализа). Моно- или комбинированная терапия стенокардии покоя при остром инфаркте миокарда.

Сердце. У взрослых раствор, охлажденный до 5-8°С, вводят под гидростатическим давлением около 100 мм рт.ст. (бутыль с раствором располагают на высоте 140 см над уровнем сердца) или с помощью насоса с постоянной скоростью подачи и перфузируют через коронарные артерии. На протяжении первой мин от начала перфузии сердце останавливают и затем снижают давление до 40-50 мм рт.ст. (бутыль опускают до 50-70 см над уровнем сердца). При значительном стенозе коронарных сосудов рекомендуется давление на верхней границе интервала (т.е. около 50 мм рт.ст.). Полное время перфузии определяется необходимостью уравновешивания в системе и составляет 6-8 мин.

У детей сердце перфузируют также 6-8 мин при перфузионном давлении 40-50 мм рт.ст. и скорости подачи раствора 1 мл/мин/г массы сердца.

Почку перфузируют при перфузионном давлении не выше 120 мм рт.ст.

Печень. Расход раствора должен составлять около 20 л (из расчета 300 мл на 1 кг массы тела донора) на 1 пересадку при продолжительности перфузии около 10 мин через канюлю с внутренним диаметром 5 мм.

Венозный трансплантант (обычно часть большой п/к вены) помещают в охлажденный до 5-8°С раствор КУСТОДИОЛА (50-100 мл) и хранят в нем. Импланируют после извлечения из раствора.

Вводят в/в, в/а, интракоронарно. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Повышенная чувствительность к стрептокиназе.; кровотечения, геморрагический диатез, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, воспалительные заболевания толстой кишки, недавние множественные ранения, аневризма, опухоли с наклонностью к кровотечениям, опухоли головного мозга или метастазы в ЦНС, артериальная гипертензия (АД более 200/110 мм рт.ст.), диабетическая ретинопатия, острый панкреатит, эндокардит, перикардит, митральные пороки сердца с мерцанием предсердий, туберкулез (активная форма), каверны легких, сепсис, септический тромбоз, послеоперационный период (8-12 послеоперационных дней, 3-6 недель после расширенных хирургических вмешательств, 8 недель после нейрохирургических операций), недавняя биопсия внутренних органов, 4 недели после транслюмбальной артериографии, 3 месяца после острого геморрагического инсульта; первые 18 недель беременности; патология беременности, связанная с повышенным риском развития кровотечения, недавние роды (в течение 10 дней) или искусственное прерывание беременности; постоянный катетер мочевого пузыря.

С осторожностью: печеночная/почечная недостаточность, бронхиальная астма, перенесенная стрептококковая инфекция (включая ревматизм), бронхоэктатическая болезнь с кровохарканьем, расширение вен пищевода, недавнее назначение антикоагулянтов, состояния после сердечно-легочной реанимации (в т.ч. непрямой массаж сердца), ИВЛ, нефроуролитиаз, меноррагии, менструальный период, предшествующее лечение стрептокиназой (от 5 дней до 1 года), пожилой возраст (старше 75 лет).

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения из мест введения, десен; кровоизлияния в кожу, в пери- и миокард, в мозг, гематома; внутреннее кровотечение (в т.ч. из ЖКТ, урогенитальные, ретроперитонеальные).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: реперфузионная аритмия, некардиогенный отек легких (при интракоронарном введении), тромбоэмболия (в связи с мобилизацией тромба или его фрагментацией), в т.ч. легочной артерии (при тромбозе глубоких вен), дистальных отделов артерии (холестериновый эмбол при локальном тромболизисе), эмболический инсульт; капилляротоксикоз (синдром Шенлейна-Геноха); увеличение СОЭ.

Аллергические реакции: преимущественно при повторных введениях - гиперемия кожи, крапивница, генерализованная экзантема, диспноэ, бронхоспазм, гипертермия, озноб, головная боль, миалгия, боль в области позвоночника, снижение АД, бради- или тахикардия, артрит, васкулит (в т.ч. геморрагический), нефрит, полиневропатия, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны лабораторных показателей: при многократном введении - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, ГГТ и КФК; гипербилирубинемия, снижение активности холинэстеразы.

Прочие: разрыв селезенки.

Фибринолитическое средство. Представляет собой белок с молекулярной массой около 50 000 дальтон, продуцируется определенными штаммами стрептококка. При соединении с плазминогеном стрептокиназа образует комплекс, активирующий переход плазминогена крови или кровяного сгустка в плазмин (фибринолизин) - протеолитический фермент, растворяющий волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах, вызывающий деградацию фибриногена и плазменных протеинов, в т.ч. факторов свертывания V и VII.

Поскольку стрептокиназа является слабым стрептококковым антигеном, при ее в/в введении возможна нейтрализация циркулирующими антителами; в связи с этим состояние фибринолиза достигается при введении избыточного количества стрептокиназы, необходимого для нейтрализации антител.

При в/в инфузии снижает АД и ОПСС с последующим уменьшением минутного объема крови, у больных с хронической сердечной недостаточностью улучшает функцию левого желудочка. Снижает частоту летальных исходов при инфаркте миокарда. Улучшает функциональные показатели сердца. Уменьшает число тромботических осложнений при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и смертельных исходов от тромбоэмболии легочной артерии. Максимальный эффект наблюдается через 45 мин. После окончания инфузии фибринолитический эффект наблюдается в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Активирует не только тканевой фибринолиз (действие направлено на растворение тромба - тромболиз), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Наиболее эффективна при свежих сгустках фибрина (до ретракции). При интракоронарном введении тромболизис наступает через 1 ч.

Стрептокиназа противопоказана к применению при беременности (особенно в течение первых 18 недель беременности, в связи с возможностью преждевременной отслойки плаценты) и в послеродовом периоде.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и схемах.

Вспомогательное оборудование:

• набор для перфузии с тройником для двух бутылей и перфузионной трубкой необходимой длины и внутреннего диаметра не менее 5 мм.
• перфузионные канюли (внутренний диаметр от 2.5 до 6 мм)
• зажимы для трубок
• перфузионная стойка до 200 см, регулируемая по высоте, снабженная мерной линейкой.
• холодильная установка (обеспечивает охлаждение раствора до 5-8 градусов Цельсия).

Толерантность сердца к ишемии определяется как безупречным проведением перфузии с самого начала ее проведения, так и температурой миокарда, температурой на участке экстракорпоральной циркуляции, имеющимися повреждениями сердца и т.п. В целом, в условиях умеренной системной гипотермии (27-29°С) 180-мин пережатие аорты хорошо переносится сердцем без дополнительного охлаждения, но при условии, что стадия восстановительных мероприятий не превышает 20 мин.

При обнаружении в период искусственной остановки сердца, предсердной или желудочковой активности проводится перфузия дополнительного количества КУСТОДИОЛА, охлажденного до 5-8°С, в тех же условиях. Следует помнить, что достижение указанной продолжительности защиты миокарда предполагает эффективное выравнивание температур по участкам миокарда, а также максимально равновесное заполнение раствором КУСТОДИОЛА внутриклеточного и межклеточного пространства миокарда.

Начало кардиоплегии. После подключения машины "сердце-легкие" в высшей точке восходящей аорты накладывают кисетный или U-образный шов (PDS 4-0) с петлей для укрепления перфузионной канюли и вентиляционного дренажа. Раствор следует вынимать из холодильника непосредственно перед его применением во избежание нагрева жидкости под воздействием окружающей среды. Насыщения раствора чистым кислородом или смесью кислорода и углекислого газа не требуется, более того, это может иметь отрицательный эффект. Раствор содержит достаточное количество кислорода (0.6 об.%) необходимое для обеспечения потребности остановленного сердца в условиях кардиоплегии (температура 10°С, скорость перфузии 0.2 мл/мин/100 г массы сердца). При подключении перфузионной системы к емкости с кардиоплегическим раствором следует обращать внимание на тщательную вентиляцию системы шлангов: ловушка для воздушных пузырьков в системе должна быть до отказа заполнена раствором для исключения образования микропузырьков воздуха вследствие большого напора. Непосредственно перед пережатием аорты делают прокол - надрез между ножками U-образного шва и вводят перфузионную канюлю, закрепленную на перфузионном шланге, после чего затягивают дроссель.

После пережатия аорты охлажденный до 5-8°С кардиоплегический раствор с полным шунтированием под гидростатическим давлением (высота перфузионной емкости над уровнем сердца вначале составляет около 140 см = 100 мм рт.ст.) перфузируют в корень аорты и коронарную систему. Высокое перфузионное давление требуется для:

а) гарантии безупречного замыкания клапанов аорты;

б) достижения быстрого вымывания крови из коронарной системы и, вследствие этого, быстрой остановки сердца;

в) быстрого охлаждения сердца и благодаря этому дополнительной защиты сердца от первичного недостатка кислорода. Через 20-40 с после начала перфузии сердце прекращает сокращаться.

Для того, чтобы не подвергать неработающее сердце опасности чрезмерно высокого перфузионного давления, сосуд с кардиорлегическим раствором после остановки сердца следует опустить до 50-70 см над уровнем сердца.

При выраженных стенозах коронарных сосудов требуется более высокое перфузионное давление (около 70 см от уровня сосуда до уровня сердца). Общая продолжительность введения кардиоплегического раствора должна составлять 6-8 мин, что достаточно для обеспечения гомогенного распределения и уравновешивания раствора. С началом подачи раствора раскрывают правое предсердие на участке канюлирования и отсасывают перфузат через дополнительную канюлю, вставленную в верхнюю полую вену. В случае, если существенное количество кардиоплегического раствора все же попадает в машину "сердце-легкое", для предотвращения вызванного этим снижения кровяного давления в циркулирующий поток вводят раствор соли кальция.

Клинический опыт показывает, что на сердцах малых размеров (дети, новорожденные) КУСТОДИОЛ, применяемый в описанных выше условиях, обеспечивает ту же эффективность функциональной защиты, что и у взрослых. Общая продолжительность перфузии здесь также должна составлять не менее 6-8 мин при гидростатическом давлении 40-50 мм рт. ст. Предпочтительная скорость подачи раствора - 1 мл/мин/г массы сердца.

Окончание кардиоплегии. Кардиоплегия заканчивается с открытием аорты после подключения коронарной системы к системе кровообращения. Очень ослабленный миокард рекомендуется перфузировать при низком давлении крови (около 2 мин при среднем АД 40 мм рт.ст.). Перфузионное давление можно затем нормализовать по мере увеличения активности миокарда. Часто активность миокарда восстанавливается самопроизвольно. Если этого не происходит, достаточно однократной дефибрилляции. "Реанимацию" сердца следует проводить при сбалансированном кислотно-щелочном состоянии, нормальных концентрациях в крови ионов натрия, калия и кальция (особенно при нормальной концентрации ионов кальция) и при температуре сердца 32-36°С. Более низкие температуры приводят к усилению фибрилляции, тогда как более высокие температуры ухудшают восстановление миокарда из-за избыточного притока к нему энергии.

Толерантность почки к ишемии. Почка может храниться в холодном растворе препарата (при 2-4°С) до 48 ч (т.н. время холодной ишемии). Время теплой ишемии, под которым подразумевается время, необходимое для полного анастомоза сосудов, составляет обычно 30 мин. С учетом этого временного интервала считается, что полное восстановление функций органа возможно, если от момента приживления прошло не более 24 часов. С точки зрения как теории, так и практики при операциях in situ этого времени достаточно. Таким образом, при использовании КУСТОДИОЛА сохраняемость почки с точки зрения ишемических повреждений возрастает в 2-3 раза.

Начало пересадки почки. Если лапаротомия прошла успешно, почку препарируют наложением лигатуры на сосуды капсулы. Катетер для селективной перфузии фиксируют в почечной артерии, используя турникет. Перфузию проводят под гидростатическим давлением. На первой минуте перфузии почечную вену разрезают и прижимают к полой вене. Вытекающий перфузат отсасывают из брюшной полости. Перфузируют в течение примерно 10 мин. Если дальше предстоит трансплантация, проводят резекцию, если иссечение опухоли, почку оставляют на месте.

Толерантность печени к ишемии. Согласно литературным данным печень, пересаживаемая через 21 ч после ишемии, фунционирует нормально. Однако, известно также, что при временах консервации более 12 ч могут нарастать показатели т.н.первичных нарушений. Вместе с тем можно утверждать, что при защите печени с помощью КУСТОДИОЛА в течение 12 ч происходит наименьше число нарушений в виде желчных анастомозов.

Начало пересадки печени. Обычно Центром забора принимается решение, проводить ли перфузию печени in situ с последующим препарированием или наоборот. Стандартизированных данных по условиям применения КУСТОДИОЛА пока нет. Как рекомендация может быть предложена перфузия около 20 л препарата, охлажденного до 5-8°С (из расчета 300 мл на кг массы тела донора). Если Центром забора принято решение о проведении перфузии по схеме аорта - воротниковая вена, отпадает необходимость как в насосе, создающем давление, так и в отдельной аортной линии. Все трубки магистрали должны иметь по возможности максимальный диаметр. Это относится также и к канюле, которая должна иметь внутренний диаметр не менее 5 мм. В этих условиях достаточно перфузировать орган в течение 10 мин. Если же весь раствор намереваются подавать через аорту, необходимо использовать систему с тройником, трубки и канюлю с максимально большим внутренним диаметром (не менее 5 мм). Раствор идет, как в предыдущем варианте, самотеком, причем рекомендуется проводить декомрессию печени перед началом перфузии.

Транспортировка донорских органов. Транспортировку органов (сердце, почки, легкие) от донора к реципиенту осуществляют в специальных мешках, подходящих по размеру, в которые заливают препаратом при температуре около 0°С. Орган должен быть полностью покрыт раствором. Мешок заклеивают адгезивной лентой и помещают во 2-ой мешок, также заполненный холодным препаратом (на случай повреждения 1-го мешка и для улучшения термостатирования). Орган в двойном мешке помещают в стерильный пластиковый контейнер для транспортировки, заполненный льдом. Прикладывают информацию о доноре, копии результатов лабораторных анализов и образцы крови. Доставку органа к месту использования следует проводить как можно скорее.

При применении стрептокиназы необходим периодический (с интервалом в 4 ч) контроль свертываемости крови: тромбиновое или частичное тромбопластиновое время (избежать реокюпозии сосудов позволяет повышение тромбинового времени в 2-4 раза, а частичного тромбопластинового - в 1,5-2,5 раза; с учетом этого необходимо вводить соответствующее количество гепарина - 0,5-1 тыс. МЕ/ч, а затем пероральные призводные кумарина).

Перед введением детям и больным, имеющим в анамнезе повышенный титр антистрептокиназных антител, проводят тест на чувствительность к стрептокиназе.

У новорожденных рекомендуется УЗИ черепа. В начале лечения инфузию следует проводить с низкой скоростью, за 10 мин до начала инфузии с профилактической целью возможно введение антигистаминных лекарственных средств и 100-200 мг метилпреднизолона.

Повторное введение стрептокиназы может приводить к возрастанию вероятности аллергических реакций.

В период лечения при тромбозе глубоких вен пациенткам не следует прерывать прием контрацептивов во избежание развития меноррагии.

Через 5 дней лечения и на протяжении 1 года после окончания терапии, после перенесенной стрептококковой инфекции, высока вероятность развития резистентности вследствие появления высокого титра антистрептококковых антител. При необходимости проведения тромболитической терапии в этом случае можно использовать другие фибринолитики (урокиназа и др.).

Для в/в введения предпочтительны сосуды верхних конечностей; после процедуры - наложение давящей повязки на 30 мин, с последующим контролем, ввиду возможного кровотечения (не вводить в течение 10 дней после артериальных пункций и в/м инъекций).

При одновременном применении с гепарином, производными кумарина, дипиридамолом, декстранами, ацетилсалициловой кислотой действие стрептокиназы потенцируется.

Средство несовместимо с плазмозаменяющими лекарственными средствами - гидроксиэтилкрахмалом или декстраном

В случае возможного попадания КУСТОДИОЛА в общую систему кровообращения изменения концентрации натрий и кальция незначительны. Если же данные анализа на натрий и кальций в экстракорпоральном кровообращении подтверждают их недостаток, оба электролита должны быть восполнены.