Кустодиол и Энкорат

• кардиоплегия;
• защита органов (сердце, печень, почки, легкие) при трансплантации, транспортировке и пересадке от донора к реципиенту;
• защита венозного трансплантанта (главным образом большой п/к вены) при замене коронарных сосудов.

Лечение генерализованной или парциальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков:

• абсансы;
• миоклонические;
• тонико-клонические;
• атонические.

Парциальная эпилепсия:

• простые или комбинированные припадки;
• вторичные генерализованные припадки.

Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто)

Сердце. У взрослых раствор, охлажденный до 5-8°С, вводят под гидростатическим давлением около 100 мм рт.ст. (бутыль с раствором располагают на высоте 140 см над уровнем сердца) или с помощью насоса с постоянной скоростью подачи и перфузируют через коронарные артерии. На протяжении первой мин от начала перфузии сердце останавливают и затем снижают давление до 40-50 мм рт.ст. (бутыль опускают до 50-70 см над уровнем сердца). При значительном стенозе коронарных сосудов рекомендуется давление на верхней границе интервала (т.е. около 50 мм рт.ст.). Полное время перфузии определяется необходимостью уравновешивания в системе и составляет 6-8 мин.

У детей сердце перфузируют также 6-8 мин при перфузионном давлении 40-50 мм рт.ст. и скорости подачи раствора 1 мл/мин/г массы сердца.

Почку перфузируют при перфузионном давлении не выше 120 мм рт.ст.

Печень. Расход раствора должен составлять около 20 л (из расчета 300 мл на 1 кг массы тела донора) на 1 пересадку при продолжительности перфузии около 10 мин через канюлю с внутренним диаметром 5 мм.

Венозный трансплантант (обычно часть большой п/к вены) помещают в охлажденный до 5-8°С раствор КУСТОДИОЛА (50-100 мл) и хранят в нем. Импланируют после извлечения из раствора.

Режим дозирования подбирается индивидуально в зависимости от возраста и веса пациента.

Монитерапия:

Взрослые: начальная доза - 600 мг/сут. Увеличивать дозировку на 200 мг каждые три дня до достижения оптимального эффекта.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Принимать 1-2 раза в день. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г.

Дети с массой тела свыше 20 кг: начальная доза - 400 мг/день. Повышать постепенно дозировку до достижения оптимальной, обычно 20-30 мг/кг один раз в день или в двух раздельных дозах.

Дети с массой тела до 20 кг. Не следует применять Энкорат Хроно детям данной категории.

Пожилые пациенты: характерно, что объем распределения увеличивается, а объем плазмы снижается. Однако, при нормальной функции печени и почек данное увеличение количества свободного препарата клинически не значимо. Режим дозирования Энкорат Хроно у пожилых пациентов сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально. У пациентов, у которых необходимый терапевтический эффект достигнут при терапии Энкорат таблетками, возможно применение Энкорат Хроно в соответствующей ежедневной дозировке.

• выраженные нарушения функции печени и/или поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• выраженная тромбоцитопения;
• лейкопения;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью больным с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы, а также поражении костного мозга; нарушениями функции почек; врожденными энзимопатиями; умственно отсталым детям; органическими поражениями мозга, гииопротеннемией.

Со стороны пищеварительной системы: в начале лечения возможны нарушения преходящего характера: анорексия, боли в желудке, тошнота, рвота, диарея, повышение аппетита; редко - запор, панкреатит вплоть до тяжелых поражении с летальным исходом.

Со стороны ЦНС: заторможенность, атаксия, тремор, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), головокружение, сонливость, головная боль, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание мушек перед глазами.

Со стороны печени: возможно транзиторное повышение активности печеночных ферментов, наблюдающееся в течение нескольких первых месяцев лечения и часто не проявляющееся никакими клиническими симптомами (частота около 40%). Риск развития этих побочных эффектов зависит от дозы препарата; при снижении дозы указанные эффекты уменьшаются или исчезают. Очень редко наблюдается развитие молниеносного гепатита с летальным исходом, причем далеко не всегда удается выявить предшествующие изменения показателей функции печени.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, алопеция, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, злокачественная эксcудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови, сопровождающиеся удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью.

Со стороны обмена веществ: снижение или увеличение массы тела.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипераммониемия.

Прочие: периферические отеки.

Натрия вальпроат увеличивает содержание GABA (гамма-аминобутировой кислоты) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. Результатом подобного воздействия является подавление возникновения, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворным и седативным эффектами, а также не действует угнетающе на дыхательный центр. Энкорат Хроно не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

При назначении внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность около 100%. C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема. C_ss достигается на 2-4 сутки приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Связывание с белками плазмы - 90%. Проникает через плацентарный и гематоэнцефатический барьеры; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции.

T_1/2 варьирует от 6 до 16 ч. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронида. Выводится преимущественно почками в виде метаболита; малые количества препарата выводятся с калом и выдыхаемым воздухом.

Назначение препарата беременным возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае приема препарата при беременности обязательно проведение специализированного предродового наблюдения за плодом.

Применение вальпроата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Дети с массой тела менее 40 кг: препарат назначают в суточной дозе 20 мг/кг.

Дети с массой тела 40 кг и более: максимальная суточная доза - 40 мг/кг массы тела. Кратность назначения - 2 раза/сут.

Отмена лечения производится с постепенным снижением дозы, в течение 1-2 лет. В случае эффективности терапии перерасчет дозы в зависимости от массы тела ребенка может не производиться, если при этом не отмечается ухудшения ЭКГ.

Противопоказан детям до 3 лет.

Пожилые пациенты: характерно, что объем распределения увеличивается, а объем плазмы снижается. Однако, при нормальной функции печени и почек данное увеличение количества свободного препарата клинически не значимо. Режим дозирования Энкорат Хроно у пожилых пациентов сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально. У пациентов, у которых необходимый терапевтический эффект достигнут при терапии Энкорат таблетками, возможно применение Энкорат Хроно в соответствующей ежедневной дозировке.

Вспомогательное оборудование:

• набор для перфузии с тройником для двух бутылей и перфузионной трубкой необходимой длины и внутреннего диаметра не менее 5 мм.
• перфузионные канюли (внутренний диаметр от 2.5 до 6 мм)
• зажимы для трубок
• перфузионная стойка до 200 см, регулируемая по высоте, снабженная мерной линейкой.
• холодильная установка (обеспечивает охлаждение раствора до 5-8 градусов Цельсия).

Толерантность сердца к ишемии определяется как безупречным проведением перфузии с самого начала ее проведения, так и температурой миокарда, температурой на участке экстракорпоральной циркуляции, имеющимися повреждениями сердца и т.п. В целом, в условиях умеренной системной гипотермии (27-29°С) 180-мин пережатие аорты хорошо переносится сердцем без дополнительного охлаждения, но при условии, что стадия восстановительных мероприятий не превышает 20 мин.

При обнаружении в период искусственной остановки сердца, предсердной или желудочковой активности проводится перфузия дополнительного количества КУСТОДИОЛА, охлажденного до 5-8°С, в тех же условиях. Следует помнить, что достижение указанной продолжительности защиты миокарда предполагает эффективное выравнивание температур по участкам миокарда, а также максимально равновесное заполнение раствором КУСТОДИОЛА внутриклеточного и межклеточного пространства миокарда.

Начало кардиоплегии. После подключения машины "сердце-легкие" в высшей точке восходящей аорты накладывают кисетный или U-образный шов (PDS 4-0) с петлей для укрепления перфузионной канюли и вентиляционного дренажа. Раствор следует вынимать из холодильника непосредственно перед его применением во избежание нагрева жидкости под воздействием окружающей среды. Насыщения раствора чистым кислородом или смесью кислорода и углекислого газа не требуется, более того, это может иметь отрицательный эффект. Раствор содержит достаточное количество кислорода (0.6 об.%) необходимое для обеспечения потребности остановленного сердца в условиях кардиоплегии (температура 10°С, скорость перфузии 0.2 мл/мин/100 г массы сердца). При подключении перфузионной системы к емкости с кардиоплегическим раствором следует обращать внимание на тщательную вентиляцию системы шлангов: ловушка для воздушных пузырьков в системе должна быть до отказа заполнена раствором для исключения образования микропузырьков воздуха вследствие большого напора. Непосредственно перед пережатием аорты делают прокол - надрез между ножками U-образного шва и вводят перфузионную канюлю, закрепленную на перфузионном шланге, после чего затягивают дроссель.

После пережатия аорты охлажденный до 5-8°С кардиоплегический раствор с полным шунтированием под гидростатическим давлением (высота перфузионной емкости над уровнем сердца вначале составляет около 140 см = 100 мм рт.ст.) перфузируют в корень аорты и коронарную систему. Высокое перфузионное давление требуется для:

а) гарантии безупречного замыкания клапанов аорты;

б) достижения быстрого вымывания крови из коронарной системы и, вследствие этого, быстрой остановки сердца;

в) быстрого охлаждения сердца и благодаря этому дополнительной защиты сердца от первичного недостатка кислорода. Через 20-40 с после начала перфузии сердце прекращает сокращаться.

Для того, чтобы не подвергать неработающее сердце опасности чрезмерно высокого перфузионного давления, сосуд с кардиорлегическим раствором после остановки сердца следует опустить до 50-70 см над уровнем сердца.

При выраженных стенозах коронарных сосудов требуется более высокое перфузионное давление (около 70 см от уровня сосуда до уровня сердца). Общая продолжительность введения кардиоплегического раствора должна составлять 6-8 мин, что достаточно для обеспечения гомогенного распределения и уравновешивания раствора. С началом подачи раствора раскрывают правое предсердие на участке канюлирования и отсасывают перфузат через дополнительную канюлю, вставленную в верхнюю полую вену. В случае, если существенное количество кардиоплегического раствора все же попадает в машину "сердце-легкое", для предотвращения вызванного этим снижения кровяного давления в циркулирующий поток вводят раствор соли кальция.

Клинический опыт показывает, что на сердцах малых размеров (дети, новорожденные) КУСТОДИОЛ, применяемый в описанных выше условиях, обеспечивает ту же эффективность функциональной защиты, что и у взрослых. Общая продолжительность перфузии здесь также должна составлять не менее 6-8 мин при гидростатическом давлении 40-50 мм рт. ст. Предпочтительная скорость подачи раствора - 1 мл/мин/г массы сердца.

Окончание кардиоплегии. Кардиоплегия заканчивается с открытием аорты после подключения коронарной системы к системе кровообращения. Очень ослабленный миокард рекомендуется перфузировать при низком давлении крови (около 2 мин при среднем АД 40 мм рт.ст.). Перфузионное давление можно затем нормализовать по мере увеличения активности миокарда. Часто активность миокарда восстанавливается самопроизвольно. Если этого не происходит, достаточно однократной дефибрилляции. "Реанимацию" сердца следует проводить при сбалансированном кислотно-щелочном состоянии, нормальных концентрациях в крови ионов натрия, калия и кальция (особенно при нормальной концентрации ионов кальция) и при температуре сердца 32-36°С. Более низкие температуры приводят к усилению фибрилляции, тогда как более высокие температуры ухудшают восстановление миокарда из-за избыточного притока к нему энергии.

Толерантность почки к ишемии. Почка может храниться в холодном растворе препарата (при 2-4°С) до 48 ч (т.н. время холодной ишемии). Время теплой ишемии, под которым подразумевается время, необходимое для полного анастомоза сосудов, составляет обычно 30 мин. С учетом этого временного интервала считается, что полное восстановление функций органа возможно, если от момента приживления прошло не более 24 часов. С точки зрения как теории, так и практики при операциях in situ этого времени достаточно. Таким образом, при использовании КУСТОДИОЛА сохраняемость почки с точки зрения ишемических повреждений возрастает в 2-3 раза.

Начало пересадки почки. Если лапаротомия прошла успешно, почку препарируют наложением лигатуры на сосуды капсулы. Катетер для селективной перфузии фиксируют в почечной артерии, используя турникет. Перфузию проводят под гидростатическим давлением. На первой минуте перфузии почечную вену разрезают и прижимают к полой вене. Вытекающий перфузат отсасывают из брюшной полости. Перфузируют в течение примерно 10 мин. Если дальше предстоит трансплантация, проводят резекцию, если иссечение опухоли, почку оставляют на месте.

Толерантность печени к ишемии. Согласно литературным данным печень, пересаживаемая через 21 ч после ишемии, фунционирует нормально. Однако, известно также, что при временах консервации более 12 ч могут нарастать показатели т.н.первичных нарушений. Вместе с тем можно утверждать, что при защите печени с помощью КУСТОДИОЛА в течение 12 ч происходит наименьше число нарушений в виде желчных анастомозов.

Начало пересадки печени. Обычно Центром забора принимается решение, проводить ли перфузию печени in situ с последующим препарированием или наоборот. Стандартизированных данных по условиям применения КУСТОДИОЛА пока нет. Как рекомендация может быть предложена перфузия около 20 л препарата, охлажденного до 5-8°С (из расчета 300 мл на кг массы тела донора). Если Центром забора принято решение о проведении перфузии по схеме аорта - воротниковая вена, отпадает необходимость как в насосе, создающем давление, так и в отдельной аортной линии. Все трубки магистрали должны иметь по возможности максимальный диаметр. Это относится также и к канюле, которая должна иметь внутренний диаметр не менее 5 мм. В этих условиях достаточно перфузировать орган в течение 10 мин. Если же весь раствор намереваются подавать через аорту, необходимо использовать систему с тройником, трубки и канюлю с максимально большим внутренним диаметром (не менее 5 мм). Раствор идет, как в предыдущем варианте, самотеком, причем рекомендуется проводить декомрессию печени перед началом перфузии.

Транспортировка донорских органов. Транспортировку органов (сердце, почки, легкие) от донора к реципиенту осуществляют в специальных мешках, подходящих по размеру, в которые заливают препаратом при температуре около 0°С. Орган должен быть полностью покрыт раствором. Мешок заклеивают адгезивной лентой и помещают во 2-ой мешок, также заполненный холодным препаратом (на случай повреждения 1-го мешка и для улучшения термостатирования). Орган в двойном мешке помещают в стерильный пластиковый контейнер для транспортировки, заполненный льдом. Прикладывают информацию о доноре, копии результатов лабораторных анализов и образцы крови. Доставку органа к месту использования следует проводить как можно скорее.

Перед началом лечения и во время лечения рекомендуется контролировать функциональное состояние печени и поджелудочной железы, картину периферической крови, показатели свертывания крови. При возникновении или подозрении на нарушения функции печени и поджелудочной железы, а также на нарушения свертывания крови препарат следует отменить.

При комбинированной терапии с друтими противосудорожным и препаратами, желательно контролировать, особенно в начаче лечения, концентрацию в плазме крови другого препарата, поскольку она может изменяться под влиянием Энкората.

Пациентам, которые получают другие противоэпилептнческие средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Следует учитывать повышение риска кровотечения у больных, получающих антикоагулянтную или тромболитическую терапию.

На фоне лечения Энкоратом возможна ложноположительная реакция мочи на кетоновые тела.

Имеются сообщения об изменении функционального состояния щитовидной железы в процессе терапии Энкоратом.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптоматики острого живота до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить уровень амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоиродуктов), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

Для снижения риска развития диспептических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), анксиолитических средств (транквилизаторов), ингибиторов МАО, тимолептиков, этанола.

Добавление вальпроата к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении вальпроевой кислоты с барбитуратами или иримидоном отмечается повышение их концентрации в плазме крови.

Увеличивает T_1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего его T_1/2 удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом его T_1/2 не изменяется.

Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, антипсихотические средства (нейролептики), препараты, снижающие порог судорожной активности, уменьшают эффективность вальпроевой кислоты.

При сочетании с салицилатами наблюдается усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

Усиливает эффект антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) и непрямых антикоагулянтов.

При сочетании с фенитоином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими ЦНС (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и антипсихотическне средства), возможно усиление угнетения ЦНС.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность развития поражений печени.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

При сочетании с фенобарбитатом, фенитоином, карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

При сочетании с миелотоксичными средствами повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

В случае возможного попадания КУСТОДИОЛА в общую систему кровообращения изменения концентрации натрий и кальция незначительны. Если же данные анализа на натрий и кальций в экстракорпоральном кровообращении подтверждают их недостаток, оба электролита должны быть восполнены.

Сообщалось о редких случаях случайной или преднамеренной передозировки препарата. При этом наблюдалась тошнота, рвота, головокружение, диарея, угнетение дыхания, гипорефлексия, коматозное состояние.

Первая помощь: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости - стационарное лечение с использованием симптоматической терапии, гемодиализа.